159830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, főleg ulcusellenes gyógyszerkészítmény előállítására
5 159830 6 tropin-xantén-9-karbonsavészter-metobrornid 0,0006 g aminoeoetsav 0,0148 g nátriumhidroxid 0,0040 g etanol (96%-os) 0,1000 ml desztiKMlIt viz q. s. ad 2,00 ml ,3 literes Erlanimeyar lombikba 50,0 g 1-benaillHl-(3-d;iimíetilalm!ino-ipiropioxi:)-icÍ!kliaheiptán-fu- 10 mairátat és 100 ml 96%-os etanolt mérünk be. Az elegyet összerázzuk, 1500 ml desztillállt vizét adunk hozzá, majd az elegy pH-jláit részletekben adlagoljt , kb. 100 ml 0,1 n vizes nátriumhidroxid-oldattal 5,0—5,i6 éntiekre alltjuk. Mi- 15 után az lnbenzil^l-(3-dimetlamino-propoxi)-ailkloheptán-fumairát teljesem feloldódott, az oldat pH-ját megmérjük, és szükség esetén 1 n vizes náWumhidroxid-oldattal vagy 1 n vizes sósavoldaítital pH = 5,0—5,6 értékre állítjuk 20 be. Ezután a lombikot fekete lepellel borítjuk le, 0,50 g tropiin-xan!Íén-94iairbonsavészter-]metobromidot és 14,86 g aimiinoecetsaivat mérünk be, és az elegyet a komponensek teljes fetMdódásáig rázzuk. Az elegy térfogatát desztillált 25 vízzel 3 literre egészítjük ki, és az oldatot öszszerázzuk. Az dlldiatot G4-^es zsugorított üvegszűrőn szűrjük, a szűrtetet ampullátóba töltjük, az ampulláikat lezárjuk, és 30 percig 100 C°-on sterilizáljuk. 30 A tallálmány szerint előállított gyógyászati készítmények szinergetikus ulcusgátió hatását a következő farmakológiai kísérletekkel igazoljuk : 35 Vizsgálati módszerek: 40 Irodalmi adóitok alapján (Menguy: Am. J. Dig. Dis. 5, 91íl. I960; Brodie et al.: Physiologist 4. 14. 1961) az iimmobilzáeiós vizsgálat a legalkalmasabb arra, hogy eredményesen lehessen kövötkeztetai a gyógyazerdk emberi fekéiybe- 45 tegségben kifejtett hatékonyságára. Igen elterjedt módszer a Resarpin-ulcus ellenes hatás vizsgálaita, valamint a krónikus Atopham- és Phenyülbutazon-fekélyekkel szembeni védőhatás tanulmányozása is, elsősorban aima való te- 50 kihtettel, hogy ezek a fekélyeik szövettanilag csaknem teljesen megegyeznék az emberi fekély szövettani képiével, de az sem vitatható, hogy a kórlefolyás tekintetében is ezek a fekélyek közelítik ímeg 'legjobban ia humán betegséget. gg A f ekélyellenes hatást négyféle típusú kísérletes fekéllyé! sziemlben tanulimáinyoztuk. Patkányon imimobüMzációs' fekélyt 48 órás éheztetés után úgy idéztünk elő, hogy deszkaíapra 6j) hátfekvésbe kikötöttük'az állatokat, és 24 óra múlva értékeltük az elváltozásokat. Reserpin fekély esetén 48 óriás éheztetés után 5 mag/kg Reserpint adagoltunk s. c, és 24 óra múlva öltük le az álatokat. A kezeléseket arányosan gs osztottuk el 24 órai idataritamra, és így biztosítottuk a viszonylag állandó gyógyszerszintet. Az értékelést az ulcus index i(U. I.) segítségével végeztük. Az úllcus-iindexet a következőképpen számítottuk: minden mim2 károsodott felület = = 1, perforáció = 10, vérzés = 5. Az uücusindexből kiszámítottuk az egyes csoportok U. I. átlagát, és ezeket viszonyítottuk a kontroli-csoport U. I. átlagiához. Az eltéréseket — védőhatást — ezután %-foan fejeztük ki, 100%-nak véve a kontrol-csoport U. I. átlagát. A készítmények krónikus feikiélyellenes hatását Atjophan és Phenylbutazon i. p. adagolásával létrehozott fetkélyesedésével szemiben vizsgáltuk. Az említett fefcélykeltőket 10 napon át adagoltuk i. p., és az álllarboiktalt a 11. napon leöltük. Az elválltozásc&at ebben asz esetben is U. I. számítással értékeltük: minden mm2 károsodott felület krónikus károsodás esetén = = 1, akut károsodás esetén •== 0,5, vérzés = = 5, perforáció = 10. A védőlhatást a fent ismertetett módon %-iban fejeltük ki. A kísérletekhez összesen, 2025 dlb fehér patkányt használtunk fel, ügyelve arra, hogy a nemek eloszlása az egyes csoportok között azonos legyen. Az egyes csoportok líegaiTább 8 állatiból álltak, és a kísérleteket legalább két alkalommal megismételtük, így a kapott eredmények legalább 3 különböző időpontban végzett kísérlet eredményeit tartalmazzák. Eredményeink: Első lépésként a három komponens hatásgörbéjét vettük fel az immofailizációs és Reserpin-ulcus kísérletek alapján. Az eredményeket az 1. és 2. táblázat, valamint az 1. és 2, ábra szemlélteti. Az 1. áibra a tropíin-xantén-D-karibonsavészter-imeitolbromid (Gastrixoin) G), az 1-ibenzil-l^(i3-dimetilamino-propoxii)-icik3oiheptán-fuimarát (Halidor, H) és a SHdietilaiinino-etÄl-foenziMt (Amikon, A) immidbilizációs uleusbam megállapított hátásgörbéjét ábrázolja. Az ordinátán a %-os hatásosságot, míg az abszcisszán a dózisértékeket í(img/kg) tüntettük fel. Az abszcissza felső skáláján a Halidor, míg az abszcissza alsó iskáláján a Gastrixon és Amikon dózisait vettük fel. A Hailidort és a Gastrixonrt naponta kétszer, 1Í2 órás időközönként adtuk be. A i2. álbra a tro'pdn-xanitién^-karbonsavészter-metolbromiíd (Gastrixon, G), az l-íbenzil-l-(3--dmiiat!ilaimiino-pinopoxi)-ciiklohep)tán--'fu:rnai rát (Halidor, H) és a a^dietilamino-eitil-benzilát (Amikon, A) Reserpin-ulcusban megállapított hátásgörbéjét ábrázolja. Az ordináitán a %-os hatáserősséget, míg :az, abszcisszán a. dóziséritékeket tüntettük fel. Az abszcissza felső sikálájáin a Hallidor, míg az alsó skáláján a Gastrixon és Amikon dózisait vittük fel. A Halidort ós GasMxont naponta kétszer, 12. órás időközönként adtuk be. 3
