159818. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok előállítására
159818 3—7 szén atomos cikloalkil-csoportok közül példaként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és ciMohepitil-csoportot; az 1—4 szénatomos alkoxi-csoportok közül a metoxi-, etoxi-, n-propoxi-, i-propoxi-, n-butoxi- és terc. butoxi-csoportot; a halogénatomok közül a klór-, bróm-, jód- és fluoratomot említjük meg. A —Cn H 2 „— csoport egyenes vagy elágazó láncú, legföljebb 4 szénatomos alkilén-csoportot jelent. Ilyen csoportok pl. a következőikc metilén-, etilén-, lnmetiletilén-, 2-metiletilén-, trimetilén-, 1-metiltrimetilén- és 2Hmetiltrimetilén^csoport. Az Re és R7 csoport a közbezárt nitrogénatoimmal együtt heterociklikus csoportot, pl. pirrolidino-, piperazino-, piperidinovagy morfolino-csoportot alkothat; e csoportok adott esetben helyettesítőiket hordozhatnak. A helyettesítők előnyösen a következő csoportok lehetnek: alkil-, pl. metil- vagy etil-csoport; hidroxialkil-, pl. hidroxietil-csoport; alkoxialkil-, pl. etoxietil-csoport vagy alkeniloxialkil-, pl. viniloxietil-csoport. A heterociklikus csoport előnyösen pl. pirrolidino-, piperidino-, piperazino-, alkilpiperazino-, alkiloxialkiln piperazino- vagy morfolino-csoport lehet. Az R5 helyén álló aciloxi-csoportok közül a következőket említjük meg: acetiloxi-, poropioniloxi-, benzoiloxi-, halofoemzoiloxi-, metoxibenzoiloxi-, dimetoxibenzoiloxi-, trimetoxdbenzoiloxi-, fenilacetiloxi-, mikotinoiloxi-, izonikotmoiloxi-csoport vagy hasonló csoportok. Az R4 és/vagy R 5 helyén álló helyettesített fenil- vagy helyettesített benzoiloxi-csoportokban a fenil-gyűrűhöz kapcsolódó helyettesítő halogénatom, pl. fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom-, nitro-, trifluormetil-, 1—4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomos alkil- vagy szulfamoil-csoport lehet. Az R4 és/vagy R 5 helyén álló helyettesített fenil-csoportok közül az alábbiakat említjük meg: 2-fluorfenil-, 2-klórfenil-, 4-klórfenil-, 2-brómfenil- 4-brómfenil-, 2-metoxifenil-, 4-metoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4^tolil-, 2-nitrofenil-, 4-trifluormetilfenil-, 2--trifluormetilfenil-, 2,6-diklórfenil-, 2,4-diklórfenil-, 2,3-diklórfenil-, 2,4-difluorfenil-, 2,6-difluorfenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 24dór-4-metilfenil-, 2-metil-4-klórfenil-, 2-metil-44)rómfenil-, 2-klór-5-szulfamoilfenil-, 2,4,6-triklórfenil-, 3,-4,5-trimetoxifenil- és hasonló csoportok. A fenil-csoport egyéb, itt fel nem sorolt szubsztituenseket is hordozhat anélkül, hogy az alapvegyület minőségi tulajdonságai megváltoznának. Az R4 helyén álló heterociklikus csoport pl. piridil-, pirimidii-, piridazinil-, pirazinil-, tienil-, furil-, tiazolil-, oxazolil-, indolilcsoport leheti e csoportok halogén- és alkil-helyettesítőt is hordozhatnak. Az (I) általános képletű benzodiazepin-jszármazékok értékes trankvilláns, izomernyesztő, görcsoldó, antikonvulzáns és altató hatással rendelkeznek, és gyógyszerként alkalmazhatók. Már ismert volt néhány eljárás a fenti benzodiazepin-származékok előállítására. Az egyik ismert eljárásváltozat szerint o-aminofenilketonokat hevítés közben, pyridines közegben fölös mennyiségű glicinetilészter-lhidrokloriddal reagáltattak, majd a kapott 1-helyettesítetlen-benzodiazepin-származékokat kívánt esetben alki-5 lezték [L. H. Sternbach és mtsai: Journal of Organic Chemistry, 27, 3778 (1962); Journal of Medicinal Chemistry, 8, 815 (1965)]. Az ismert eljárás hátránya, hogy az elegyet az oldószer forráspontján kell tartani, és a vegyületek áliO tálában nem állíthatók elő nagy hozammal; így ez az ismert eljárás nagyipari célra nem alkalmas. Meglepő módon azt találtuk, hogy egyszerű eljárással, gazdaságosan, nagy hozammal igen 15 tiszta (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat állíthatunk elő a (II) általános képletű aminofenilketon-származékok és a (III) általános képletű 2,5-dion-ivegyületek reakciójával. A reakciót szobahőmérsékleten, vagy szo-20 bahőmérséklet alatti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A termékeket csaknem kvantitatív hozammal kapjuk. A találmány tárgya tehát új eljárás ibenzodiazepin-származékok előállítására. A talál-25 many szerinti eljárással egyes új benzodiazepin-származékokat is előállíthatunk. A találmány oltalmi köre az új benzodiazepin-származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is kiterjed. 30 Az (I) általános képletű benzodiazepin-^szarmazékokat és sóikat a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű aminofenilketont — ahol Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — (III) általános 35 képletű 2,5-dion-vegyülettel — ahol Rg jelentése a fent megadott, és X oxigénatomot vagy kénatomot jelent — reagáltatunk. A találmány szerint továbbá új, gyógyászati hatással rendelkező (IV) általános képletű foen-40 zodiazepin-származékokat állítunk elő — ahol R2, R3, R4 , R8 és n jelentése a fent megadott, és R'5 1—4 szénatomos alkiltio- vagy 2—4 szénatomos alkeniloxi-csoportot jelent. A (IV) általános képletű benzodiazepin-szár-45 mazékokat kívánt esetben gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárás végrehajtása so-50 ran a (II) általános képletű aminofenilketonokat oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű 2,5-dion-vegyületekkel. Oldószerként pl. kloroformot, széntetrakloridot, metilénkloridot, etilénklori-55 dot, étert, diizopropilétert, tetrahidrofuránt, dioxánt, vizet, metanolt, etanolt, dimetilformamidot, dimetilszulfoxidot, vagy a felsorolt anyagok elegyeit alkalmazhatjuk. A reakciót általában sav jelenlétében hajtjuk végre. Sav-60 ként pl. hidrogénbromidot, sósavat, kénsavat, foszforsavat, polifoszforsavakat, bórtrifluoridot vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A reakciót —25 és 120 C° közötti hőmérséklettartományban, előnyösen 0 és 30 C° közötti "55 hőmérsékleten végezzük. A megadott hőmér-2
