159813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil- 1,2,4.5-tetrahidro-3H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
5 159813 6 l-karbamoilmetíl-3-fe;niI~5-bróm-indol, 1 -karbamoilmettl-H2^metil-(3Hfenil-iindol, l-3caríbamoilmetil-3-J (o-klórfenyil)H5-'klór-indol, lnkarbamoilmetil-3-(o-ifluorfenil)H5-iklor-indol, l-k.air'bamdilmetil^S^Íp-klórfenilJ-S-klór-indol, l-karbamoilmetil-,2-metil-3-(o-flíUoxifenil)-5-klói-" -indol, l-karbamoilmetil-2-etil-3-feml-5-klór-indol. A (IV) általános képletű lnkarbaimoilmetil-indol-származékokat, ill. az (V) általános képletű l-cianometil-indol-szartmazékokat egyszerű eljárással a (III) általános képletű 1-aminoetiljridol-származékokká redukálhatjuk. A redukciót elektrolitikus úton, alkálifém/alkohol rendszerrel, platina-, palládium- vagy nikkel-alapú katalizátorokkal végzett katalitikus reakcióval, vagy komplex fémihidridekkel, pl. lítiumalumíniumtódriddel, bórhidriddel, vagy a hidridelk és savjellegű vegyületek, pl. alumíniumklorid, ferriklorid, bórtrifluorid, sósav sitb. elegyével végezhetjük. Egyszerűségük és szelektivitásuk miatt különösen előnyösnek találtajk a lítiumalumiínluimhidriddel, lítiumalumíniumhidrid és alumíniumklorid elegyével, nátriumbórhidrid és aluimíniuimkloriid elegyével, nájtráumibórhidrid és bórtrifluorid elegyével, vagy hasonló anyagokkal végzett redukciós módszereket. A fenti módon előállított (III) általános képletű l^aminoetil-indol-szármaáékokat savakkal, pl. ásványi savakkal mint sósavval, brómhidrogénsawal, kénsavyal, salétromsavval, foszforsavval, vagy szerves savakkal, pl. ecetsavval reagáltatva sóikká alakíthatjuk. A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi l-aminoetil-iindol-sziármazékokat, ill. azok sóit állíthatjuk elő: l-(l2'-aminoetil)j 3Hfenil-indol, l-i(2'-,am:iinoetil)M3-ifenil-^5-klór-indol, l-'(2'-aTninoetil)-3-feniM3 (vagy 4)-klór-indol, l-(2'-aminoetü)"3-fenil-7-klór-Andol, l-i(2'-aminoetil)j 3Hfienil-5-ibnóm-indol, l-(2'-iaminoetdl)-8-(o^klórfenil)-J5-4clór-i:ndol, l-)(2'-,aminoetil)-H3-'(o-fluonfeniil)-indol, l-(2'-,aminoetil)-i3-'(o-fluorfe:nil)-i5-!klór-indol, l^(2'-aminoetil)-:3-i(p-iklórf!enil)-5-kilór-iindol, 1 -(2'-amiinoetil) -3-.(p^brómf enil)^5-klórHÍndol, l-(i2'-aminoetil)-l2-metil-i3^fenil-indol, l-(2'-aminoetil)-i2-imetil-3-^fenil^5-klór-indol, l-(2'-amiinoetil)-i2Hnietil-i3-íenil-5-biióm-indol, l^(2'-amfflioetil)-l 2-j metíl-'3-i(o-klórfenil)-i 5-klórnindol, l-(2'^aminoetil)-2~metil-3-i(o-ifluorfeml)M5-klór-indol, és a felsorolt vegyületek hidrokloiridjai, hidrobromidjai és szulfátjai. A kapott (III) általános képletű 1-aminoetil-indol-^szárimazékokat vagy sóikat oxidálószerekkel reagáltatva (II) általános képletű l-acil-2j3--dihidro^lH-il^-benzodiazepiin-származékokká alakíthatjuk. Az említett l-a£Íl-í2,3-dihidroJ! H-benzodiazepin-származékok antikonvulzív, izomrelaxáns és tramkvilláns hatást fejtenek ki, továbbá az igen erős antikonvulzáns, izomrelaxáns és trankvilláns hatással rendelkező 2,3-diihidro-líHHbenzodiazepiín^származékok szintézisének értékes köz-5 benső termékei. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy valamely (III) általános képletű 1-aminoetil-iindol^származékot megfelélő oxidálószerrel- kezelünk. Oxidálószerként pl. a következő vegyületeket alio kalmazhatjuk: ózon, hidrogénperoxid, persavak (pl. perecetsav, penhangyasav, perbenzoésav vagy hasonló vegyületek), krómsav, permanganátók, stb. A reakciót általában oldószer jelenlétében hajtjuk végire. OMószeirkértt pl. vizet, 15 kloroformot, szémtetrakloridot, acetont, ecetsavat, metanolt, etanolt, kénsavat vagy hasonló vegyületeket használhatunk fel. Ilyen típusú reakciókat, amelyben egy 5 tagú gyűrűből gyűrűtágulás folytán 7 tagú gyűrű 20 képződik, az irodalomban még nem írtak le, és nem is javasoltak. A találmány szerinti új és hasznos eljárás tehát az ismert módszerektől nagymértékben különbözik, és azokhoz képest műszaki haladást jelent. 25 A találmány szerinti eljárással pl. az alábbi vegyületeket, ill. azok sóit állíthatjuk, elő: l-i formil-5-fenil-2,i3-Hd!Íhidro-iliH-'l,4-->benzodiazepin, 30 l-formil-5-fenil-7-klór-2,3-dihidiro-,lH-l ,4--foenzodiazepin, 1 -f OEmil^5-fenil-7^bróm-i2i,3-dihidro-lH-l ,4--benzodiazepin, l-formil-5Hfenil^7-tirifluormetil-2,;3-'dihidro-35 -lH-l,4-ibenzodiazepin, l-fo,rmil-ö-(o-klárfenil)-7^klór-;2,3-dihidro-1H-1,4-ibenzodiazepin, 1-f ormil-5-(o-i f luorf enil)-7-klór^2,3-dihidro-1H-1,4-beinzodiazepin, 40 l-acetil-5-fenil-i2,:3j diihidro-lH-l,4-benzodiazepin, lr.acetiil-5-fenil-7-klár-2,3-dihidro-lH-l,4-benzodiazepin, ljaiCetJl-5-fenil-7-trifluormetil-!2,3-dihidro-45 -lH-l,4-benzodiazepin, l-aoetil-i5-i(ojfluorfenil)-7Hklór^2,3-dihidro-ilH-il ,4-banzodiazepin, l-propio:nil-!5-tfeml-7-klórH2,3-dihidro-líH-l,4--banzodiazepin. 50 A szintézis utolsó lépésiében a (II) általános képletű l-<acil-2,:3-d:ihidro-líH-l,4-be!nzodiazepin-Hszárimazékokat vagy sóikat redukcióval (I) általános képletű l-alkil-l,2,4,:5-tetralhid.ro-3H-l,4--benzodiazepin-származékokká alakítjuk. Redukálószerként célszerűen komplex fémhidrideket, pl. lítiumalumíniumhidridet, bórfhidridet, vagy azok savjellegű vegyületekkel, pl. alummiumhidriddel, bórtrifluoriddal vagy hasonló vegyületekkel képezett elegyeit használjuk. 60 A kapott 1 l-,alkil-l,2,4,5-tetra l hidro-3H-.l,4--toenzodiazepm^származékok savakkal- pl- szervetlen vagy szerves savakkal, mint sósavval, kéinsavval, foszforsawal, ecetsavval, maleinsav-65 val, fumársawal, borostyánkősavval, borkősav-3
