159813. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-alkil- 1,2,4.5-tetrahidro-3H-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására

3 159813 4 A (III) általános képletű 1-aminoetil-indol-száimazékok új vegyületek, és pl. a megfelelő (IV) általános képletű l-karbamoilmetil-indol-*zármazékok — ahol R, X és Y jelentése a fent megadott — redukciójával állíthatók elő. Egy másik eljjárásmód szerint a (III) általános képletű l-^aminoetíl-indolHSzármazékokat a megfelelő, (V) általános képletű 1-cianometil-indol-származékoik — ahol E, Xés Y jelentése a fent megadott — redukciójával is előállíthatjuk. A (IV) általános képletű 1-karbamoilmetil-indölnszármazékok és az (V) általános képletű l-cianometil-indol-származékok új vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületek résziteges hidrolízise útján állíthatjuk elő, eljárhatunk azonban úgy is, hogy valamely (VI) általános képletű indol-származékot — ahol R, X és Y jelentése a fent megadott — karlbamoilmetilalkohol (NH2—

CO—CH2OH) reakcióképes észteréve] reagáltatunk. Az (V) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű indol-származékokat eianometilalkohol (NC—CH2OH) reakcióképes észter-származékaival reagáltatjuk. A találmány szarinti szintézisimenete.t a (B) reakcióegyenlet-sorozatban foglaljuk össze. Valamennyi reakció könnyen végbemegy, és a végtermékek nagy hozammal képződnek. Az eljárás így gyakorlati szempontból rendkívül jelentős. A kiindulási anyagként felhasznált (VI) általános képletű indol-származékok ismert vegyületek, vagy az irodalomban leírt módszerekkel állíthatók elő. A 3-feíniWmdol-származékokat pl. úgy állíthatjuk elő, hogy fenilacetaldehid-fenilhidrazonokat alkoholos sósav jelenlétében melegítünk [E. Fisher és Schmidt: Ber. 21, 1073, 1811 (188:8)], míg a 2-.al!kil-3-;feniWndol-származékok előállítása során metilbenzilketon-fenilhidrazont melegítünk alkoholos sósav jelenlétében [B. Trenkler, Ann. Chem. 248, 106 (1888)]. Az eljárás első lépésében a (VI) általános képletű indol-származékok — ahol R, X és Y jelentése a fent megadott — és karbamoilmetilalkohol valamely reakcióképes észterének kondenzációjával '(IV) általános képletű 1-kar'bamoilrnetiWndol-származékokat állítunk elő — ahol X, Y és R jelentése a fent megadott. Az l-meülkarbamoil-indol-^zármazékok helyett felhasználható (V) általános képletű 1--cianometil-indolp-származékotkat úgy állítíhatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű indol-származékot eianometilalkohol reaikcióképes észterével kondenzáltatunk. A képletekben X, R és Y jelentése a fent megadott. Mint már korábban említettük, a (IV) általános képletű l-karibamoilmetil-iindolnszárimazékokat az (V) általános képletű 1-ciánom etil-indolszármazékok részleges hidrolizisével is előállíthatjuk. A karbamoilmetilalkohol vagy eianometilalkohol reakcióképes észtereiként pl. a megfelelő halogenádeket vagy szulifonsavésztereket használhatjuk fel. A halogemidek pl. kloridok, bromidok vagy jodidok, míg a szulfonsavészterek, pl. metanszulfonsav-, p-toluolszulifonsav- vagy 5 '^HnaftalinszulifonsavHésaterek lehetnek. A reakciókat úgy hajtjuk végre, hogy a (VI) általános képletű indol-származékokat lúgos vegyületek jelenlétében, vagy alkalikus reagensekkel történő sóképzés után karbamoilimetil-10 alkohol vagy eianometilalkohol reakcióképes észter-származékaival reagáltatjuk. Alkalikus reagensekként pl. a következő vegyületeket használhatjuk fel: alkálifémhidridek, alkáliföldflémihidridek, alkáhfémhidroxidok, al-15 káliföldlfémhidroxidok, alkáMfémamidok, alkáliföldfémamidok, alkáliíémalkoxidok, alkáliföldfémalikoxidok, alkélifém-alkil-viegyületek, alkálifém-aril-ivegyületék, stb. Célszerűen nátriumhidridet, iítiumihidridet, nátriumamidot, kálium-20 amidot, lítiumamldot, butillítiumot, fenilnótriumot, f enillítiumot vagy hasonló vegyületeket alkalmazunk. A reakciót általában oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként pl. benzolt, toluolt, 25 xilolt, dimetilformamiidot, dioxánt, folyékony ammóniát vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A találmány szerint pl. az alábbi 1-helyettesített-indol-száirmazékokat és azok sóit álláthat-30 juk elő: l-cianometil-3Hfenil-indol, l-cianometil-3-;fenil-5-klór-indol, l-cianometil-3^enil-5-brám-indol, 35 liCÍanometil-J3-fenil-6 (vagy 4)-klór-indol, 1 -cianometil^3-fenil-7-klór-inidol, l-oianometil-2-metil-!3^fenil-;

indol, l-ciano,metil-2-metil-3-fenil^5-klór-indol, l-karb,amoilmetil-3-fenil-5-iklór-indol, 40 l-karbamoilmetil-i2^:metil-3-*fenil-^5^klór-mdol, l-cianometál-2-etil-3-fenil-i5-klór-indol, l-cianometil-2-propil-3-£mil-5-klór-Í!ndol. Az (V) általános képletű 1-ciánometil-indol-származékokat bázissal reagáltatva a megfelelő (IV) általános képletű 1-karbamoilmetil-indol-származékokká alakíthatjuk. Bázisként célszerűen alkálifémhidroxidok, pl. 'nátrium- vagy káliumhidroxid vizes oldatait alkalmazzuk. Az 1-iráanometil-indol-származéikokat a reakció előtt 50 célszerűen valamely vízzel elegyedő szerves oldószerben oldjuk, ilyen oldószerként pl metanolt, etanolt, acetont vagy metiletilfeetont használhatunk fel. A reakciót általában szobahőmérséklet és magasabb hőmérsékletek, pl. az 3 oldószer forráspont-^hőmérséklete között hajtjuk végre. A találmány szerint pl. az alábbi 1-karbamoilmetil-indoi.-származékokat, ill. azok sóit állíthatjuk elő: 60 l-kartoamoilmetil-3-d:enil-indol, 1 -kar!bamoilmetil-3-fenil-ö-klór-indol, l-karbamoilmetil~3-feinil-6 (vagy 4)-klór-indol, 65 1 -fearbamoilmetil-2-ímetil-3-ifenil-5-klór-indol, :s