159805. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-2,3,3,5-tetrahidro-1H-1,4-benzodiazepino [5,4 b] oxazolidin-2-on-származékok előállítására

159805 5 tül szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékletien reagáltatjuk; így a (IV) képletű benzofenoin-vegyület közbenső tenmékiet, vagy a jelzett (IV) közbenső termék és az (I) képletű _ benzodiaziapin-vegyület elegyét kapjuk, majd. 5 ha szükséges, elkülönítjük a (IV) közbenső terméket az (I) képletű benzodiazispin-viegyülebtől. A reakciót ebben a lépésben előnyösen valamely savlakötőszer és 'közömbös szerves oldószer jelenlétében végezzük. Az ebben a lépés- io ben alkalmazható közömbös szerves oldószer és savlefcötőszer a fent leírtak, közül bármelyik lehet, amelyet az (I) képletű benzodiazepin-vegyület közvetlen — a (IV) közbenső termék elkülönítése nélkül történő — előállításánál hasz- 15 náltumk. Előnyösen alkalmazható közömbös szerves oldószerek például a tetrahidrofuirán, benzol, toluol és más hasonlók, előnyösen: alkalmazható savleikötőszerek például a nátriumkairbohát, fó- 20 liumkarboinát és más hasonlók. A reakció időtartama nem döntő és a kiindulási anyag fajtájától és típusiától, az alkalmazott oldószertől és hőmérséklettől függően változtatható, de előnyösen e reakció 1—20 25 óra alatt hajtható végre. A reakció befejeződése után a reaktiótermék hagyományos módon nyerhető ki a reakcioelegyből. így például a reakciótermék könnyen kinyerhető és tisztítható az oldószer desztillálással történő eltávo- 30 Utasával, majd a maradék alkalmas oldószerrel történő extrahálásával, az oldószer ledesztillálásával és a maradék átkiristályoaításával vagy kroniatografálásával. 35 A reakció miásodik lépésében a közbenső termékként képződött fenti (IV): képlet szerinti benzafenon-vegyület átalakítása történik a találmány szerinti (I) képletű benzodiazepin-vegyületté. Ekkor a reakciót úgy végezzük, hogy 40 az első lépésben elkülönített (IV) közbenső terméket hőkezelésnek vetjük alá, előnyösen valamely sav, pl. p-toluolszuifonsav katalitikus mennyiségének jelenlétében. Ebben a lépésben a reakció kielégítően lefolytatható valamely 4-közömbös szerves oldószer jelenlétében, vagy távollétében. Az ebben a lépésben alkalmazható közömbös szerves oldószer a (I) képletű benzodiazepin-vegyület közvetlen előállításánál fentebb felsorolt közömbös szerves oldószerek bá melyike lehet. 60 A reakciót előnyösen visszafolyató hűtő alkalmazásával végezzük, ha magas forráspontú oldószert, például diimetilformamidot vagy nbutanolt alkalmazunk. Ha nem használunk közömbös oldószert a reakció hőmérséklete előnyösen 150—200 C°. A reakció időtartama széles tartományon belül változtatható, a hőkezeléstől, a kiindulási anyag fajtájától és típusától és — amennyiben alkalmazunk — az oldószertől függően. Általában a reakció időtartama 15—20 óra. A reakció befejeződése után a reakciótermék, az (I) képletű benzodiazepin-vegyület, a reakcioelegyből könnyen kinyerhető. 65 55 60 A reakciótermék kinyerhető és tisztítható például az oldószernek desztiüálás által töir'.íaő eltávolításával és azt követően a maradékinak valamely alkalmas oldószerből történő átfcristályosításiával. A következő példák kizárólagos célja a találmány iSizemléltetése, azonban a találmány kömé 'nincs a példákra korlátozva. 1. példa: 7,8-diktór-5-fenil-i5'-metil-2,3)

4,5-tetra'hidjro-1 H-l ,4-benzo'dda'zepii

no[5,4-ib]0'Xazolidin-2KMI 100 ml etanolban oldott 3,9 g 4,5-diklór-2--brómacetilamino-benzofienaníhoz 0,9 g 2-meti!etilénimint és 1,0 g nátriumaeetátot adunk. A kapott elegyet 48 órán át visiszaíolyató hűtőt alkalmazva forraltuk. A reakció befejeződése után az oldószert ledesztilláltük, a maradékot kloroformmal extraháltuk. Az extraktumot vízzel mostuk, szárítottuk, az oldószert ledesztilláltük. A maradékot benzolban oldva szilikagé] oszlopon adszorbeáltattuk. Az oszlopot először benzollal, ezt követően benzol és etilacetát elegyével elualtuk, az utóbbi eleggyel kapott frakciókat összegyűjtöttük, az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot etanolból átkristályosítottuk; 190—197,5 C° olvadásipontú terméket kaptunk. 2. példa: 3,7,9-trimetil-5-íenil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-l ,4--benzodiazepino[5,4-b]oxazolidin-2-on. 100 ml n-butanolban oldott 7,2 g 3,5-dimetil-2-(a-bró'mpropionil-amino)-benzofenonhO'Z 1,9 g nátriumaoetátoit és 1 g etilánimint adtunk. Az így kapott elegyet visszafolyatás közben 38 órán át forraltuk. A reakioióelegyet az 1. példában leírt, módon kezeltük; 218—221 C° olvadáspontú terméket kaptunk. 3. példa: 7-klOT-5-fenil^2i,3,4,5-tetaahiidrö-JlH-l,4Jbenzodiazepino [5,4-b] oxazolidin- 2-on a) 100 ml benzolban oldott, 3,5 g 5-klór-2--brámaioetilaimino-benzofenonhoz 0,6 g etilénimint és 0,8 g káliumkarbonátot adtunk. Az így kapott elegyet 20 C° alatti hőmérsékleten 3 órán át kevertük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet vízzel mostuk, vízmentes nátriumszulfáton, szárítottuk, az oldószert ledesztilláltuk. A maradékot etanolból átkristályosítottuk; 2,8 g 126 C° olvadiáspontú 5-klór-2-etiléniminacetilamino-benzofenont kaptunk. lb) 3,8 g 5-klc«--2,-etilénin-áinacetilamino-ibe

,nzofenont 15 órán át 170—180 C°-on melegítettünk. A (kapott reakcióelegyet benzollal extraháltuk, az extraktumot besűrítettük. A besűrített ex-S«