159801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a cefalosporin acilezett származékainak előállítására
17 jük, majd 300 ml vízmentes metilénkloridot és 300 ml vízmentes nitrometánt adunk az elegyhez. Az így előállított fehér színű szuszpenziót szobahőtfokon 65 órán keresztül sötétben állni hagyjuk, majd a kikristályosodott diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, a kristályokat diklórmetánnal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot betöményítjük az eredeti térfogat 1/4 részére. A tömény oldatot csontszénnel kezeljük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben való digerálással kristályosítjuk, a kristályokat leszívatjuk és a mosó anyalúgokat megőrizzük. A kristályos terméket 30 ml etilacetátiban oldjuk, majd az anyalúgot 2 ml vízzel kicsapjuk. A kapott szuszpenziót 35 ml éterrel hígítjuk, és a csapadékot leszívatjuk. Ekkor 9,3 g kristályos anyagot kapunk. A fél mól kristályvizet tartalmazó termék 200 C° körül olvad (bomlással). A fentiekben kapott éteres oldathoz vizet adva még 0,18 g, az előbbivel azonos anyagot kaphatunk vissza. Az előállított anyagot minden további művelet nélkül felhasználhatjuk a következő-szintézislépésnél. Elemzési célokra a terméket metilacetátból átkristályosítjuk, s, ilyen módon vízmentes mintát állítunk elő, melynek olvadáspontja kb. 240 C° (bomlással). A fél mól kristályvizet tartalmazó termék elemzése: C27 H 23 0 2 N3S • 1/S2 H2 0 = 462,5 Számított: C% 70,16 B% 5,23 N% 9,08 SO/OÍ 6,93 Talált: 6,9,9 5,5 9,1 6,8 Infravörös spektrum kloroformban: Szabad NH: 3440 cm"1 : ezen kívül a spektrumban asszociált NH savak is jelen vannak. 'ß-lsMam: 1777 cm-1 y-laktám: 1698 cm-1 C=C aromás rész 1663 cm"1 Ultraibolya spektrum: 1. Etanolban Inflexiós pont 226 m^-nál E í"^"m = 424 254 m,u-nál E^ = 125 259—,260 m/x-nál EH?TM =121 2. 0,1 N sósavas etanolban Inflexiós pont 225—226 m/i-nál EÍ'cm =425 253—4 m/i-nál EÍ^m =127 259—60 m/x-nál ETcm =12,3 18 3. 0,1 N nátriumkarbonát tartalmú etanolban maximum 260 mya-nál E x é m =78 Mágneses magrezonancia-spektrum CDCI3-5 ban, 60 Mhz-nál A '^-laktam gyűrű két protonja közt az erőállandó 5 Hz: ez a két hidrogén cisz-konfigurációjának felel meg. 10 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 15 J) lépés: DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-kaíJ bonsav-7-laktám. (I. általános képletű vegyület, R4 = H) 20 6 g DL-6H,7H-ciiSZ-7-tritilamino-3-aminometil-cef-3~em-4-kartaonsav-y~lalktámot 20 C-on beadagolunk 42 ml sósavgázzal telített nitrometánba. Az adagolás befejeztével az elegyet 10 percen keresztül szobahőfokon kever tétjük, 25 majd a sósavgázt vákuumban elpárologtatjuk. Az elegyhez ezután 60 ml étert adunk, a kivált, csaipadékot szűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A kapott klórhidrátot nitrogénatmoszíérában beadagoljuk 30 ml metanolba, 30 majd keverés közben gyorsan 2,3 ml trietilamint adunk hozzá, és a kevertetést még 10 percig folytatjuk. Végül az elegyet behűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk és megszárítjuk. Ilyen módon 35 2,6 g terméket kapunk (93%-os termelés), melyet minden további tisztítási művelet nélkül felhasználhatunk acilezett termék képzésére vagy rezolválásra. 40 Elemzési célokra a fenti anyag klőrhidrátját vízben átkristályosítjuk, majd a bázist trietilamin hozzáadásával felszabadítjuk. Az anyag vízben, dimetilformamidban és di-45 metilszulfoxidban oldódik, kevésbé oldható etanolban, éterben oldhatatlan. Elemzés: CgHgQjNgS = 211,24 Számított: C%, 45,49 H% 4,30 N% 19,90 50 S% 15,18 Talált: 45,7 4.5 20,0 14,9 Infravörös spektrum (nujolban) 55 '/?~laktám-sáv: 1754 cm-1 y-laktám-sáv: 1684 cm-1 C=c kettős kötés: 1647 cm-1 60 Az OH és NH tartományban számos más abszorpciós sáv figyelhető meg. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalom-65 ban. 9
