159791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-amino-4-ciáno-3-(5'-nitrofur-2'-il)izoxazol származékok előállítására
11 jóvial fertőztük meg. A gyógyszer 38 mg/kg sebességgel való orális bevitele azt eredményezte, hogy a kísérleti áHatok 5>0%-a meggyógyult a 72. óra végére i(.a „gyógyulás" túlélést jelenít). így a CD50 38 x 2 volt. összehasonlítási alap- 5 kernt a nalidixinsav CD5o-érítékét mutatjuk be; ennek a kereskedefaileg rendelkezésre álló antibakteriális ágensnek a GD50 -je azonos kísérleti körülmények között meghatározva az urogenitális: traktus fertőzéseinek kezelésében jo 50x2 mg/kg. 2. példa: 15 5-i(N-mietilanTáino)-4-'CÍaino«3-í(5'-«ii, briofur-2 ! '-il)-4zoxazol A) 5^(N-aoetilammo)-4-cijano-3-(5'-nii trofur~2'-il)-izoxazol 20 3-1(5 '-miiitrof ur^2'-il)-4-ciano-5-ía;miinai;zioxazDlt (5,5 g, 0,25 mól) részletekben hozzáadtunk nátriuimhidrid (1,13 g, 58%-os olajos szuszpenzió, 0,0275 mól) erőteljesen kevertetett jéghideg 25 szuszpeniziójához 50 ml száraz, tetrahidrioiíuráiabain, száraz nitrogén-atmoszféráiban. Azonnal exoterm reakció lépett fel gázfejlődés köziben. Az adagolás alatt a hőmérsékletet 10 C° alatt tartottuik. A reakció befej ezőidése után a sötét- 3 Q vörös keveréket részletekben 6,38 g (0,0625 mól) eoetsavianhidrid erőteljesen kevertetett, jéghideg száraz fetrahidrofurtános (30 ml) oldatához adjuk, majd a reafccióelegyet visszafolyatás közben 1,5 'órán át melegítjük, és az ecetsav- „,anihidrid-ifélesleget és a tetrabidrofuránt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott sötétbarna szilárd anyagot 50 ml vízzel -kirázzuk, a keveréket 50 .ml etilacétáttal extraháljuk és szűrjük. 1,2 g világosbarna iszilárd anyagot kapunk. Az etilacetátos réteget magnézium- *° szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és betötnényítjük. így 4,2 g világosbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt a két szilárd anyagot egyesítjük és etil- 4S acetátból átkristályosítjuk. 2,6 g világossárga kristályt kapunk, olvadáspont 235—'238°. B) N-met.il-N-acetil-5-a.mi.no-4-ci.ano-5-(3, -<nd, trofur^2'-il)-iz.oxaizol 50 0,36 g (0,0088 mól, 58%-os olajos. szuszpenzió) nátriumhidridet kétszer mosunk, hexánnal .az olaj eltávolítására, imaljd 30 ml száraz tetrahidrofuránnal kevertetjük össze száraz nitro- 55 gén-atmoszférában, jégfürdőben. Részletekben hozzáadunk 2,1 g (0,008 mól) 'N-iacetil-5-amino-4-ciaoio-5-i(3'-aii1rofur-2'-iil)^izoxazolt Azonnal exoterm reakció lép fel gázfejlődés közben, és a keverék sötétbarnává válik. A teljes ada- "° golás befejezése után a reakeióelegyet további 10 percen át kevertettük 5 C°-on, és gyorsan 5,7 g (0,04 mól) metiljodidot adagoltunk. A keveréket ezután 2 órán át visszalfolyató hűtő ^5 12 alatt melegítettük. A rakeióelegyet csökkentett nyomáson ibetöményítettük, a maradékot 50 irű vízzel és 50 ml etuaeetá'ttal ráztuk ki és szűrtük. A vizes réteget 3 x 25 ml etilacétáttal extraháltuk. Az. egyesített etillaeetóitos rétegeket színtelenítő aktív szén hozzáadása után magnéziuimszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és betöményítjüik. I,i8 g sárga szilárd anyag váliik ki, olvadáspont 135—138°. A vegyület etilaoetátból csaknem fehér tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 145—148°. C) 5-i(N-Jmietiilaimiino)-4-ciano-3-(5'-nitrofur_2, -il)-izoxazol Ammónia száraz metanolos oldatát (25 iml 6 M oldat, .0,15 mól) hozzáadjuk 4,7 g (0,017 mól) 5-(Nnmetil-!N-aoetilaimino)j4^ciiano-3-(5'-inátrofur-2'-iil)-i izoxazol 125 ml száraz tetrahidrofuráninal elkészített oldatához. 2 'órai, szobahőmérsékleten való állás után a keveréket csökkantett nyomáson szárazrapiáraltuik, a kapott szilárd anyagot kismiennyisógű metanollal mostuk és szári totituk. 3,6 g sárga anyagot kaptunk. Az etilacetátból való étkristályosítás világossárga selyemfényű tűket eredményez, olvadáspont 228—231°. A példa szerint előállított vegyület minimális gáüó koncentriójia K. pneumoniae, E coli, Sal. enteritidis, T. foetus és T. vaginalis ellen 0,8; 3,1; 0,8; 1,25 illetve I,i25 mikrogramm/ml. A vegyület CD50-je orálisan adagolva K. pneumoniae ellen 50 x 2 mg/kg. 3. példa: 5_)(N-nJ butilamino)H4-ciainoJ3-l(5'-nit.rod: ! ur-2'-il)-izoxazol 4,4 g (0,020 mól) 5-aimino-4-ciano-3-(5'-fmitrofur-2'-il)-izoixazolt részletekben hozzáadtunk 0,50 g (0,021 mól) nátriumíhidrid kevertetett szuszpenziójáboz 90 ml jégben hűtött vízmentes terahidrofuránban. Az adagolás befejezése után egyszerre hozzáadjuk 5,0 g (0,022 imól) >n-buitil-p-toluolszulfonát 10 ml vízmentes tetrahidrof uránnal előállított oldatát. A reafccióelegyet visszafolyatás közben 3 órán át melegítjük, majd sízárazrapároljuk. A maradékot szilikagélen kromatograf áljuk; 10%-os kloroformos etilacetát eluensfcént való felhasználásával. Az első eluált frakció a nem reagált n-butil-p-toluolszulfonátöt tartalmazta; a következő frakcióban volt jelen a kívánt termék. A nyers anyagot kismeninyiségű jéghideg éterrel mossuk. 0,15 g drapp terméket kapunk (olvadáspont 123—125°), amely benzolból fehér tűk kiválása közben kristályosítható át (olvadáspont 124—126°). A példa szerint 'előállított vegyület K. pneumoniae, E. coli, Sal. eníteritidis, T. foetus és T, vaginalis ellen a következő gátló koncentrációr kat mutatta: 6,3; 12,5; 3,1; 10 illetve 0,16 6
