159791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-amino-4-ciáno-3-(5'-nitrofur-2'-il)izoxazol származékok előállítására
13 mikrogramm/ml. A vegyület CíD50 -je .orálisan adagolva K. pneumoniae ellen 88 x 2 mg/kg. 4. példa: 5-(NyN-Hdiallilaimino)-4Hciiaino-3-i(5'-nitroíur-2'-il)-izoxazol és 5-(N-allilamino)-4-ciaino-3~ -5'-Jnitirofur-2'-il)-iizoxazol •6,6 g (0,08 mól) 5-»mino-4-ciano-3-(5'-nitro- ,,, fur-2'^il)-izoxaaolit részletekben hozzáadtuk nátriumhidrid (58%-os olajos szuszpenzió, 1,3 g, 0,034 mól, hexánnal mosva) 200 ml száraz tetrahidroifuránnal előállított kevertetett, jéghideg szusizpeniziójiához. A reakció befejeződése 15 (a gázfejlődés megszűnése) után 7,2 g (0,06 mól) allilbromidot adagoltunk és a keveréket viszszafolyató hűtő alatt 2 órán át melegítettük, majd a reakcióelegyet csölkkemtett nyomáson betömónyítettük, jeges vízzel eldörzsöltük és szűrtük. A kapott szilárd anyagot etilacetátban vesszük fel, magnéziumszulfát fölött színtelenítő .aktív szénnel szárítjuk, szűrjük és eltávolítjuk az oldásáért. A maradékot sziliikagélen kmmatognafáljuk etüacetát-lkloiroform (1:9) felhasználásával. 1,3 g narancsszínű szilárd anyagot kaptunk. A széntetrakloridból való átkristájlyosítás narancsszínű 5-iN,NHdii3pilamino-4--ciaino-3-í(5'-initroifurH2'-il)-iizoxazolJ kri , stályokiat eredményezett, olvadáspont 112.—113°. áU 1:3 etilacetát-kloroform eleggyel való eluálás 0,25 g sárga 5-N-monoallilamiino-4-ciano-3-i(5'-nitrofur-2'-il!)-izoxazol kristályokat (kloroformhexánból) szolgáltat, olvadáspont 159—161°. A példa keretében elsőként említett termék 35 minimális gátló koncentrációja K. pneumoniaevei, E. ooli-val, Sal. enteritidisHSzel, T. foetiusszal és T. vaginalis-szal szemben 0,4; 0,8; 0,2; 0,63 illetve 0,32 mikrogramm/ml. A példa keretében másodikként megnevezett 40 termék minimális gátló koncentrációja K. pneumoniae-vei, E. coli-val és Sal. enterátidis-szel szemben 1,6; 12,6 illetve 1,6 mikrogramm/ml. 5. példa: 5-i(N^metil-NHallillaraino-4-ciano-3H(5'-nitrofur- 2 '-il)-izoxazol 1,5 g (0,0064 mól) 5-(N-metiliaínino)-4-ciaino- 50 -3-(5'-nitrofur-2'-41)^izoxazol!t részletekben hozrzáadtunk nátriumihidrid (58%-os olajos szuszpenzió 0,3 g-ja, 0,0072 mól, hexánnal mosva) 125 íml száraz teteahiidrofuránnal előállított kevertetett jéghideg szuszperaziójához. A reakció 5S befejezése (a gázfejlődés megszűnése) után a reafedóelegyet további 10 percen át bevertettük 5°-on és egyszerre hozzáadtunk 2,8 g (0,023 mól) alülbromMot. A keveréket 2 órán át visszafolyatólyiató hűtő alatt melegítettük és csökken- 60 tett nyomáson eltávolítottuk a tetraMdrofuránt. A maradékot jeges vízzel dörzsöltük el, a kapott szilárd anyagot szűrtük, etilacetáthan felvettük és az oldószer eltávolítása után sárga 65 14 anyag (formájában 1,5 g 5-t(íN-,metíl-N-.allilamino-4-ciano-S-{5'-nitrofur-2'-il)-izoxazol marad vissza, amely széntetnaklöridból sárga kristályok alakjában kristályosodik1 , olvadáspont 87— 90°. A példa szerinti vegyület minimális gátló koncentrációja K. pneumoniae-vel, E. coli-val és Sal. enteritidis-szel szemben 12,5; >50 illetve 6,3 mikrogramm/ml. 6. példa: . Az 5-(N,N-dimatilamiino)-4-ciano-3-i(5'-initrofur-2'-il)-izoxazol előállítása 2,11 g (0,088 mól) liátóumMdridet 150 ml száraz tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és a keveréket nitrogénHatmoszférában kevertettük. A hőmérsékletet külső hűtéssel 30 C° alatt tartottuk. Ezután részletekben 9,0 g (0,04 mól) 5^am:ino^4-icáíano-3-í (5'-;nitrofur^2'-íil)-izO'Xiazolt adagoltunk. A reakció erősen exoterm, és a megfelelő ellenőrzéshez hatékony hűtésre van szükség. A reakció hidrogénfejlődéssel jár, és a keverék vérvörös színű lett. A reakció befejeződése után — ezt a gázfejlődés alapján állapítottuk meg (körülbelül 15 perc) 15,1 g (0,12 mól) dirnetüszulfátot adagoltunk és a reakciót hűtéssel ellenőriztük. A keverék kezdetben sűrűvé (csaknem géllé) vált, de melegítés hatására viszkozitása csökkent és a reakció végén kismennyiségű szilárd anyag volt jelen a barna folyadékban. Két órán át való melegítés alatt a tetrahidrof urán zöme eltávozott; a maradékot 200 ml hideg vízibe töltöttük. Kevertetés után a szilárd anyagot összegyűjtöttük, hideg vízzel sómentesre mostuk és megszárítottuk. A nyers termék kitermelése 85%. A tisztítást átkristályosítással hajtjük végre. Ha etilaoetátot (10 g-ra 50' ml) használtunk, és az oldatot aktív szénnel színtelenítettüfc, az oldat lehűtése 7,5 g sárga kristályt eredményezett, olvadáspont 164—166 C°. Az imfna- és a NMR-spektrum egyezésben .állt a feltételezett szerkezettel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I. általános képletű vegyületek — e képletben R jelentése növidszénláncú alkilvagy rövidszénláncú lallkenil-gyök, R' pedig hidrogién vagy R — előállításaira azzal jellemezve, hogy egy II. általános kepfetű vegyületet — e képletben Z jeleintése R', acil-csoport viagy Naiatom — legalább 'egy egyenértéknyi alkilező vagy alkenilező ágenssel reagáltatunk közömbös szerves oldószerben 30 C°-o,n vagy ez .alatti hőmérsékleten, és ha Z jelentése acil, ezt az aeil-csoportot Mdrolízisisel eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási imódja .azzal jellemezve, hogy alkilező vagy alkenilező .ágensként rövadszénláncú alkilhalogenidet, rövidszénláncú aKkenilhaloganidet, di-^rövidszénláncú) alkilszulfátot vagy di-(rövidszénláncú) alkenilszulfátot alkalmazunk. 7
