159791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált-amino-4-ciáno-3-(5'-nitrofur-2'-il)izoxazol származékok előállítására
159791 8 létű vegyületet, valamint egy szokásos szilárd vagy folyékony gyógyszer-vivőanyagot tartalmaznak. A yávőanyag: megválasztása a, szakember számárja ismeretes szempontok szerint történik és fügig attól a módtól, amellyel a készít- 5 ményt bevisszük a szervezetbe. Helyi használatira a l^zítmény kenőcs, por vagy tinktúra alakjában lehet jelein, a szcbanforgó formákhoz megfelelő..: .anyagok: felbasziniálásáwal. Kenőcsalapanyagként állati zsírt és lágy szénnidro- io gén-zsírokat, valamint poliialkilén-glikol-iemulziókat használhatunk. A nagyobb ímaninyiiségű etanolt tartalmazó alkoholos oldatok helyi vagy orális felhasználásira (alkalmasak. Az I. általános képletű vegyület koncentrációja általában 15 körülbelül 0,1^-5 súly%. Hasonlóképpen a találmány szerinti antóimikrolbás szenek bevihetők porkeverékekbe is, amelyekben a vivőanyag egy kompatibilis, aktív vagy közömbös anyag, például kén, kutoomaafceményítő, rizskeményítő. 20 talkum stb. Belső használatra az I. általános: iképletű aktív vegyületek tabletták, drazsék, kapszulák, kúpok, injektálható folyadékok, emulziók, szusz- 25 penziók, szirupok istb. alakjában vihetők be. Ezek a készítmények a találmány szerinti aktív komponensen kívül adorbt esetben m,ás aktív komponenseket, szokásos folyékony vagy szilárd gyógyszerészeti excipdensaket, valamint feste- 30 keket, tairtósítószetráket, kcttőanyagofcat, bevonó anyagokat, sűrítőket, kenőanyagokat, íz-módosítókat és más olyan anyagokat tartalmaznak, amelyeket a válatsztott adagolási forma előállítása során általában használnak. 35 A találmány szeriinti gyógyszerészeti készítményeket; úgy keH: összeállítani, hogy az aktív antimikrobás: iágBast'legalább 0,1%-ban tartalmazzák. Az aktív komponens -tényleges százalékos miennyisiége a készítményben változtat- 40 ható: előnyösen körülbelül 2—60% vagy ennél magasabb legyen az egyes adagolási egységek súlyára vonatkoztatva. Az aktív komponens mennyisége egy gyógysasrészetileg hasznos öszszetételben' vagy készítményben olyan kell, ,(5 hogy legyen, hogy megfelelő adagolási egységet kapjunk. •; ' A találmány szerinti készítmények általában az aktív komponenst olyan mennyiségben kell, 5 Q hogy tartalmazzák, hogy az adagolási séma 1,0—5O0 mg/kg napi bevitelét eredményezze a kezelendő állat testsúlyára vonatkoztatva. Az alábbiakban ismertetett -in vivo vizsgálatok során egérösoportokat túlnyomóan letalis meny- 56 nyiségű K. pneumaniae-val fertőztük: meg, a mikroorganizmust intraperitoneálisan adagolva: Minden állatnak mért dózist adagoltunk, azaz 50 mg/kg laiktív ágenst intriáimuszkuMirisan vagy orálisan a fertő:zés után a nulladik és a negyedik órában, és a 'beoltás utáni 72 óra végéig figyeltük: meg a bekövetkezett elhullások számét. Az egerek 50%-át gyógyító minimális antimikrohás ágens-mennyiségat „gyógyító" dózisnak vagy CD5 o-nek nevezzük; ha a meghatá- 6 3 60 rázás szerint ez a dózis például 50 mg/kg nulla órában és a beoltás utáni negyedik árában adagolva a CD50 -t 50x2 jelzéssel jelöljük. Standard módszereik állmak rendelkezésre a CD50 számítására, ha az az laktuálisan alkalmazott 2 dózis közé esik. A szokásos dózisok: 6,3; 12,5; 25; 50; 100 és 200 mg/kg. A fertőzések .emberben vialó kezelése során a találmány szerinti vegyületeket; orálisan vagy pareratarálisan visszük be .az antibiotikumok adagolására általánosan alkalmazott eljárások szerint. A bevitt mennyiség körülbelül 2—60 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 20 mg/!kg/;nap osztott adagolásban, azaz napi három vagy négy részletben. Ezeket adagolási egységeikben visszük be, amelyek .az aktív komponensből például 125 vagy 250' vagy 500 mg-it tartalmaznak, magfelelő fiziológiailag elfogadható vivőainyagofckal vagy exdipianseíkfcel együtt. ,Az adagolási egységek folyékony készítmények, például oldatok, diszperziók vagy emulziók alakjában, vagy szilárd formában (tabletták, kapszulák stb.) lehetnek kiszerelve. A következő példákat a találmány további illusztrálására mutatjuk be. Minden hőmérsékletet C°-ban adunk meg. A kiindulási anyag előállítása Az 5-amino-4-ciano-3^(5'-ínitrDifur-2'-il)^izoxazol előállítása, kiindulási anyagként való felhasználásra. 5-nitrofurJurálHdiacetátot (24,3 g, 0,1 mól), hidroxilaimnhidríokloridot 1(8,4 g, 0,12 mól) és vizes sósavat (3O0 ml 3 M oldat) bevertetés közben visszafolyatás mellett teljies oldódásig melegítünk (körülbelül 15 peroén át), majd még 30 percig folytatjuk a melegítést. A kapott sárga oldatot kevartetés mellett jógfüirdőben lehűtjük, szűrjük, (körülbelül 200 ml) jeges vízzel mossuk és szárítószekrényben 40 C°-on szárítjuk. A kapott sárga kristályok súlya 1Í2,6 g (81%). Az oxim maradéktalanul oldódik éterben, de nem oldódik kimutatható mértékben kloroformban vagy metilénkloridban. Nitrozilklorid (5,0 g, 0,077 mól) abszolút éterrel (50 ml) előállítoitt jéghideg oldatát hozzáadtuk 5-initnofurfuraldoxim (10,9 g, 0,07 mól) jéghideg oldatához és a keveréket szobahőmérsékletre hagytuk lehűlni. Szilárd anyag vált ki ós lassú gázfejlődés volt megfigyelhető. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékletan hagytuk állni ós kiszűrtük a kismennyiségű sárga szilárd -anyagot. Az étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, 100 ml hexánt adtunk hozzá, és a sárga szilárd anyagot szűrjük, majd iszobahőmérsékleten vákuumban szárítjuk. A sárga szilárd anyag (olvadáspont 132—143 C°) súlya 11,0 g (85%); ez eléggé tiszta a következő reakcióhoz. A klóroxidot a legrövidebb időn belül fel kell használni, de hűtés közben felhasználás előtt egy napig tárolható. 4
