159788. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1H-imidazo [4,5-b]pirazin-2-on származékok előállítására

159788 morfolin-, piperazin-, N-rövidszénláncú alkilpiperazin-gyűrűt stb. képezhet; Ra

jelentése 1—3 szénatomos alkil-, például metil-, etil- és propil-csoport; RÍ jelentése hidrogén-atom vagy 1—6 szénatomos alkil-csoport. A találmány szerinti új eljárás abból áll. hogy az I. általános képletű új kiindulási anyagot önmagában vagy oldatban vagy hígítóval szuszpendálva melegítjük; ez átrendeződést és a II. általános képletű termékké való gyűrűzárást eredményez. A reakció célszerűen valamely, az I. általános képletű vegyületet oldó olyan közömbös szerves oldószerben hajtható végre, amelynek forráspontja körülbelül 75 C°-nál magasabb (ilyen például a xilol, 2-metoxietanol vagy dietilénglikoldimetiléter, piridin, etanol, s-kollidin, dimetilfoirmamid, dimetilszulfoxid, p-klórbenzol, toluol, 1,1,2,2-tetraklóretán, 1,1,2,2-tetraklóretilén) oly módon, hogy az oldatot körülbelül 75 C° és a. kérdéses oldat forráspontja közötti hőmérsékleter tartjuk 0,5 — körülbelül 5 órán át, majd az oldatot lehűtjük és ha szükséges, közömbös oldószerbe — például vízbe vagy n-hexánba — öntjük a II. általános képletű termék kicsapására. Bár a reakciót legalkalmasabban oldatban valósíthatjuk meg a fent'leírt módon, mint mondottuk, elérhetünk összehasonlító eredményeket oly módon is, hogy az I. általános képletű vegyületet olvadáspontján tartjuk, míg a megolvadás teljessé válik, vagy a kiindulási anyagot olyan szerves oldószerbenszuszpendáljuk, amelynek forráspontja magasabb, mint a kiindulási vegyület olvadáspontja, és a szuszpenziót addig melegítjük, míg a reakció teljessé válik. A találmány szerinti eljárás termékei orálisan aktív, nem toxikus, nagyhatású vérnyomáscsökkentő szerek, amelyek mérsékelt diuretikus és szaluretikus aktivitással rendelkeznek. Adagolhatok pirulák, tabletták, kapszulák, elixírek, injektálható preparátumok stb. alakjában; kompozícióként, amely egyetlen aktív komponensként a II. általános képletű vegyületek közül egyet vagy többet tartalmaz, vagy ez(éke)t más terápiás komponensekkel kombinálva tartalmazza. A vegyületeket előnyösen körülbelül 5 mg/nap — körülbelül 750 mg/nap adagolásban vihetjük be 70 kg testsúlyra számítva. Az adagolás történhet 2—4 alkalommal a nap folyamán a napi adag megfelelő hányadának bevitelével. A II. általános képletű vegyületek tautomer természetűek, és az A. sémának megfelelően lH-imidazoi[4,5-!b]pirazin-2-onként . (II. képlet) és a megfelelő lH-imidazo{4,5-Jb]pirazin-2-olként fordulhatnak elő. Bár a H.a. és IIb. általános képletű enolalakok egy adott vegyület esetében jelentős vagy domináló hányadost képviselhetnek, rövidség kedvéért a leírásban mindenütt csak az egyik alakra hivatkozunk. Magától értetődik azonban, hogy a találmány kiterjed a, valamennyi tautomer szerkezetnek megfelelő vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás új I. általános képletű kiindulási anyagait a B. reakciósoro-5 zattal állítjuk elő. Az V. általános képletű aminimineket úgy állítjuk elő, hogy egy III. általános képletű alkilénoxidot — amelyben R-, jelentése hidrogénatom vagy egy Ci_6 alkil-csoport — egy IV alio talános képletű l,l-di-(rövidszénláncú alkil)-hidrazinnal reagáltatunk, amelyben R3 egy Cj-;i alkil-csoport. A reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a két reagenst körülbelül ekvimoláris mennyiségben (III. általános képletű vegyület-15 bői kis felesleg előnyös) poláros oldószerben — például rövidszénláncú alkanolban, például metanolban, etanolban vagy pr-apanolban — oldjuk. A reakció végrehajtható bármilyen hőmérsékleten a körülbelül jégfürdő-hőmérséklet 2© és körülbelül környező hőmérséklet között, kfo. 10—kb. 24 órai időtartamon át- Az V. általános képletű terméket rendszerint nem izoláljuk, hanem az alábbiakban leírt módon közvetlenül a VIII. általános képletű pirazinsav-25 észterrel kezeljük. A VIII. általános képletű intermedier észtereket úgy állítjuk elő, hogy metil-3-amino-5,6--diklórpirazinoátot (VI.) egy VII. általános képletű aminnal kezelünk rövid szénláncú alkanol-30 ban, reflux-hőmérsékleten. A reakcióelegy lehűtése a VIII. általános képletű termék kikristályosodását idézi elő. A fent leírt módon előállított V. általános képletű aminimint tartalmazó reakcióelegy köjjg rülbelül ekvimoláris mennyiségű VIII. általános képletű észterrel való kezelése és a kapott oldat kb. 16 — kb. 48 órán át körülbelül 65 C° — 100 C°-on való tartása az I. általános képletű aminimid képződéséhez vezet, amely 40 az oldószer lepárlásával izolálható. Az intermedierek előállítását illetve a találmány szerinti eljárást a következő előállítási változatok és példák illusztrálják. Magától értetődő, hogy ezek csak példák, és nem értel-45 mezhetők úgy, mintha ezek határoznák meg a találmányban szereplő szubsztituensek és/vagy reakciókörülmények kereteit, hanem a korlátok kiterjednek a szakember által felismerhető értelemszerű változatokra. 50 55 Példák: A. A metil-3-amino-5-helyettesített amino-6--klórpirazinoátok előállítása A—1 változat: metil-3-amino-5-etilammo-6--klóirpirazinoát. Metil-3-amino-5,6^diklórpiraz:inoátot (178 g, 0,8 mól) 1,1 1 2-propanolban szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadjuk 4,4 mól etilamin 2 1 propanollal elkészített oldatát, majd a keveréket 1 órán át visszafolyató hűtő alatt tartjuk. A hűtés közben kicsapódó terméket szűfi5 réssel összegyűjtjük és szárítjuk. Kitermelés 60 2