159784. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(4-tiazolil)-benzimidazol-származékok előállítására

3 Ancylostoma. Ezek közül egyesek, például a Trichostrongylus, Nematadirus és a Cooperia elsősorban a béltraktust támadja meg, míg mások, például a Haemondbus és az Ostertagia a gyomorban dominálnak. A helmintiázisként ismert parazita fertőzések vérszegénységhez, rosszuJtápláltsághoz, gyengeséghez, súlyveszteséghez, a béltraktus falának komoly károsodásálhoz és a kezelés elmulasztása esetén gyakran a fertőzött allatok pusztulásához vezetnek. A találmány szerinti eljárással előállított, karbamát-csoporttal helyettesített benzimiidazolokkal kapcsolatban azt találtuk, hogy ezek a férgekkel szemben váratlanul magas aktivitásúak. Anthelmintikus ágensként használva szájon át adagolhatok kapszula, bólusz, tabletta alakjában vagy folyékony pácként alkalmazhatók. A pác rendszerint az aktív komponens vizes szuszpenziója vagy diszperziója, amely szuszpendáló ágenst, például bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló extíipienst tartalmaz. A pácok rendszerint habgátló ágenst is tartalmaznak. A kapszulák és a bóluszok az aktív komponenst vivőanyaggal, például keményítővel, talkummal, magnéziumsztearáttal vagy dikaloiumfoszfáttal keverve tartalmazzák. Ha az anthelmintikus ágenst az állati táplálékban kell adagolnunk, ezt alaposan összekeverjük a táplálékkal vagy egyébbel, fedőrétegként vagy pelletek formájában, amelyeket azután a kész tápanyaghoz adagolunk. Egy másik megoldás szerint a találmány szerinti eljárással előállított antihelmintikus vegyületek intraruminális, intramuszfouláris és intratradheális injekcióval vihetők be az állatokiba; ebben az esetben a benzimidazolt folyékony vivőanyagban oldjuk vagy diszpergáljuk. A legjobb eredmények elérésére alkalmazandó aktív anyag optimális mennyisége természetesen függ a vett imidazol típusától, a kezelendő állatfajtától, a féreggel való fertőződés milyenségétől és súlyossága mértékétől. Általában jó eredményeket érhetünk el, ha a találmány tárgyát képező eljárással előállított vegyületeket perorálisan visszük be körülbelül 5—125 mg/ /testsúly-lkg mennyiségben; ezt az összdózist egyszerre vagy több adagra osztva aránylag rövid idő, 1—2 nap alatt adagoljuk be. A találmány szerinti eljárással előállított kitüntetett vegyületekkel a helmintiázis sikeres ellenőrzése éiihető el háziállatokon körülbelül 10— 70 mg/testsúly-kg egyszeri dózisban való bevitelével. Az ezen anyagok állatokba való bejuttatásának módozatai közismertek az állatgyógyászati terület szakemberei számára. Bár a találmány szerinti eljárással előállított anthelmintikus anyagok elsősorban a helimintiázis háziállatokban — például juhiban, borjúban, lóban, kutyában, sertésben és kecskében — való kezelésére és megelőzésére használhatók, hatékonyaik a más élő állatokban előforduló helmintiázis kezelésében is. Ennek megfelelően a találmány tárgya: eljárás az I. általános képletű benzimidazol-vegyületek előállítására. 4 A kitűzött célok előnyös módon való kielégítésére a találmány tárgya: új eljárás I. általános képletű 2-(4-tiazolil)-benzimidazolok előállítására oly módon, hogy valamely II. álta-5 lános képletű vegyületet egy III. általános képletű alkohollal vagy annak alkálifémsójával vagy valamely ortoészterével reagáltatunk, a képletekben Rí halogenformilamino-, izocianáto- vagy karlbaimido-csoport, R pedig rövid-10 szénláncú alkil-csoport, és kinyerjük a képződött termékeket. A találmány értelmében azt találtuk, hogy a fenti I. általános képlettel leírt benzimidazolok közvetlenül előállíthatók oly módon, 15 hogy valamely II. képletű vegyületeit a jelzett körülmények között a megadott reagensek egyikével kezelünk. Mint látható, a találmány szerinti eljárás fővonalaiban abból áll, hogy a benzimidazol-mo-20 fókulla 5(6)1 helyén' szufolsEtttuálJ II. képletű vegyületeket egy alkoholos reagenssel reagáltatjuk, amelynek eredményeként a fenti I. képletű, karbamát-csoporttal helyettesített anyagok keletkeznek. 25 A találmány szerinti eljárással kapcsolatban látható, hogy a benzimidazol kiindulási anyag az 5('6)jhelyzetben egy reakcióképes csoportot tartalmaz, amely a később részletezendő körülmények között reagálni fog a meghatározott .30 alkoholos reagenssel. A benzimidazol-molekula 5(6) helyén található reakcióképes csoport lehet egy halogénforrnilamino-csoport (NHC—X, !j O 35 ahol X halogén-, például klór-, bróm-, jódvagy fluor-, de elsősorban klóratom), egy izocianáteHCSoport (—NCO) vagy egy karbamddocsoport (—NHCNH>), mivel azt találtuk, hogy |i 40 O bármelyik ilyen reakcióképesen szubsztituált kiindulási vegyület a találmány szerinti eljárás keretében reagál az alkoholos reagenssel a kívánt I. általános képletű termék keletkezése 45 közben. Magától értetődik természetesen, hogy a fentiekkel analóg, Rt-t tartalmazó reagensek, amelyek ugyanígy reagálnak, tetszés szerint alkalmazhatók, és a találmány oltalmi körébe tartozónak tekintjük ezeket a változato-50 kat

A kiindulási anyagot előnyösen egy ROH képletű alkohollal reagáltatjuk, amelyben R rövidszénláncú alkil-, előnyösen izopropil-csoport; az izopropilalkohol ugyanis egy kitünte-55 tett ilyen típusú reagens. Figyelembe kell vennünk azonban, hogy ezen alkoholok alkálifémalkoxid származékai ugyanúgy használhatók alkoholos reagensként, mint ezek orto-észterei, például az izopropilalkohol orto-észtere, a triizopropiloirtoformiát. Azon II. képletű vegyület reakciójában — ahol Rj halogénformilamino-csoport, előnyösen klórformilamino — azt találtuk, hogy a reakció kielégítően megy végbe, ha a karbamilha-6f. logenid és az alkohol ekvimolekuláris mennyi-2