159766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-progeszteron-származékok előállítására
3 159766 4 b) Megvédjük a 2Ű-ketocsoportot; például etilénglikoüál. '20,20^etiléndioxicsoporttá való átalakításával. Előnyösen ezt a reakciót egy alkalmas szerves oldószerben, például benzolban, oldott III általános képletű vegyületnek erős sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében viszszafolyatás közben etilénglikollal való forralásával hajtjuk végre, és így a IV általános képletű 20,20-etiléndioxivegyületet kapjuk — ebben a képletben R és Rj a fenti jelentésű —. c) A IV általános képletű vegyületet 2,5j(10)-pregnadién-származékká redukáljuk; a redukciót előnyösen oly módon hajtjuk végre, hogy egy alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, oldott IV általános képletű vegyületet cseppfolyós ammóniában nátriummal reagáltatunk, és így egy V általános képletű 2,Q(l'0)-pregnadaén-származékot kapunk — ebben a képletben R és Rí a fenti jelentésűek —. Ha ezt a reakciót olyan IV általános képletű vegyülettel hajtjuk végre, amelynek képletében R fenilcsoportot képvisel, a 14a,17a-metilidéndioxi-csoport egyidejűleg lehasad, és 3-metoxi-20,20-etiléndioxi-14a,17taJ di'hidroxi-19-nor~ -2,S(10)-pregnadién keletkezik, amely viszont átalakítható a megfelelő 14a,17ia-benzilidéndioxi^származékká. Ebből a célból a 14a,17a-íhidroxivegyületet a fent leírt reakciókörülményekkel azonos körülmények között benzaldehiddel reagáltatjuk. d) Egy I általános képletű li9-nor-progeszteron-származék oly módon állítható elő egy V általános képletű vegyületből, hogy annak alkalmas szerves oldószerrel, például metanollal, készült oldatát erős sav, például sósav, jelenlétében visszatfolyatás közben forraljuk. Valamennyi II, III, IV és V általános képletű vegyület új. A fent leírt műveletek kiindulási anyaga, a 3,14a,l 7ö-triihidroxi-l 9-nor-l ,3,9(ll 0)-pregnatriéni-SO-on, szintén új vegyület. Az ismert 14a-17a-di'hidroxi-progeszteronból állítható elő a következő egymást követő öt reakciólépésben: a) 14a,17ia-Dihidroxi-progeszteront a 11-helyzetben mikrobiológiailag hidroxilálva, például Cunningfaamella blakesleeana, Curvulaoa lunata vagy Aspergillus ochraceus mikroorganizmusokkal, ll,14a,17'a-trihidroxi-progeszteront kapunkb) Ezután ezt a vegyületet deihidratálva a megfelelő 9(ll)-dehidro-származékihoz jutunk: például lla,14a,17a-trihidroxi-progeszteron acilezhető, pl. metánszulfonilkloriddal, lla,14a,17a-trihidröxi-progeszteron-ll-metánszulfonáttá. Az acilszármazékot alkalmas szerves oldószerben, például dimetiliformamidban, lítiumkloriddal melegítve 14ff,17«-dihidroxÍH9(ll)-dehidro-progeszteront kapunk. A 11,/í-izomert, a 11/1-14a,r7lcf-triihidroxi-progeszteront, N-bróm-ace!amiddal alakítjuk át a megfelelő 9(ll)-dehidro-származékká. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, alkalmas szerves közegben, például piridiriben hajthatjuk végre. c) Ezt a vegyületet az l,i2-helyzetben dehidrogénezzük, például szelénoxiddal vagy 2,3-diklár-4,5-dicianobenzokmonnal vagy egy alkalmas mikroorganizmussal, például Corynebacterium simplexszél végzett fermentálással, mire 14a, 17«-di!hidroxi-:l ,9,(11 )sbisz-dehidro-progeszte~ ront kapunk, amely 14a,17(cc-dihidroxi-l,4,'©(ll)-5 -pregnatrién-8,i20-dionnak is nevezhető. d) Az így kapott vegyületet azután aromatizáljuk, például oly módon, hogy a vegyületet piridinben cinkporral hevítjük, és így 3,14«,il7a-trihidroxi-l:9-nor-l ,3,Ö(10),9i(l l)-pregnatetraén-10 -2€-ont kapunk. e) A 9(ll)-kettőskötés azután ismét redukálható, például katalitikusan platiniaoxid katalizátor jelenlétében. így a 9a- és 9i/?-izomerek keverékét, 3,14a,17a-triihidroxi-19-nor-l,3,61(10)-15 -pregnatrién-20'-ont, illetve 3,14a,17!a'-trihidroxi-19-nor-9i/M,í3,5i(10)-pregnatrién-.2'0-ont kapunk, a 'hidrogénatomot a 9ía-helyzet! ben szokásos módon nem jelezve; ezek az izomerek kristályosítással vagy oszlopkromatográfiával szétválaszt-20 hatók. Az izomerek azután a fent leírt módon egy RCHiO általános képletű aldehiddel reagáltathatok, amelyek az említett reakciósorozat útján az I általános képletű 19-inor-progeszteron-ve-25 gyületek 9a- vagy 9,^-izomerjeit adják. A fenti műveletekkel előállítható vegyületek a ll:/?,14a,17a-trihidroxi-progeszteron kivételével mind újak. Az I általános képletű vegyületek előállításá-30 ra használt III általános képletű 14a,17a-metilidéndioxi-származékok oly módon is előállíthatók, hogy a 14a,17|a-dimidroxi-progeszteront egy VI általános képletű 14o,17a-metilidéndioxi-származékká alakítjuk át — ebben a képlet-35 ben R a fenti jelentésű —, majd az így kapott vegyületet egy III általános képletű 3-alkoxi-19-nor-l,3,5i(l 0)-pregnatrién-szárniazékká alakítjuk át. Az ennek az el jár ás változatnak a során vég-40 rehajtott számos reakció teljesen hasonló a fent leírtakhoz. Egy szubsztituált léctylTla-metilidéndioxicsoport, egy 11-helyzetű hidroxilcsoport és az 1,2- és 9(ll)-kettőskötések bevezetése és a 3-hidroxilcsoportnak egy 3-^alkoxicsoporttá való ,, átalakítása, valamint az aromatizálási reakció mind végrehajthatók a fent leírt módon. Azonban a 9(ll)-kettőskötést redukálva nem a 9a- és 9/J-izomerek keverékét kapjuk, mint a fent leírt eljárás esetében, hanem a két lehetséges izomer közül csak az egyik képződik, és az izomer természete attól függ, hogy milyen úton hajtjuk végre a redukciót, mint az alább ki fogjuk fejteni. A fentebb leírt eljárások alkalmazásával 14a; -17ia-dihidroxi-progeszteron átalakítható egy VII általános képletű 14a,17ö-metilidéndioxi-l,@(ll)-bisz-dehidroprogeszteronná — ebben a képletben R a fenti jelentésű — Egy így kapott VII általános képletű vegyület azután aromatizálható, és a 3-ihidroxilcsoportja. átalakítható egy 3-alkoxicsoporttá a fentebb leírt műveletekkel, amikoris egy VIII általános képletű 3-alkoxi-14a,17a-metilidendioxi-19-nor-l,3,5<10),S!(ll)-pregnatetraén-20-ont kapunk — ebben a képes létben R és Rj a fenti jelentésűek —. a
