159766. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 19-nor-progeszteron-származékok előállítására
5 159766 6 A 9i(ll)-ikettőskötésnek a redukálását egy VIÍI általános képletű vegyületben katalitikusan végezhetjük, például platinaoxidnak katalizátorként való alkalmazásával. Ily módon a III általános képletű vegyületnek kizárólag a 9/?-izo- 5 merjét kapjuk, és ez a fentebb leírt módon átalakítható az I általános képletű vegyület 9ß- izom er jévé. Ha ellenben a 9(ll)-kettőskötés redukcióját egy VIII általános képletű vegyületben csepp- io folyós ammóniában lítiummal hajtjuk végre, akkor kizárólag a III általános képletű vegyület 9a-izomerje keletkezik. A 20-iketocsoportot a VIII általános képletű vegyületekben megvédjük, előnyösen például a 15 20,20-etiléndioxicsöporttá való átalakítással, mielőtt a cseppfolyós ammóniában való lítiumos redukciót végrehajtjuk. Ez a 20,20-etiléndioxicsoport a fentebb leírt módon hozható létre. A 9(ll)-kettőskötés redukálása után ily mó- 20 don egy IV általános képletű vegyületet kapunk, amely közvetlenül felhasználható az I általános képletű vegyületek előállítására irányuló műveletekben, amikoris a ta-izomert kapjuk. 25 Az I általános képletű vegyületek előállítása során közbülső termékként használt olyan IV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R a fenti jelentésű, és Rj, hidrogénatomot jelent, a kettőskötésnek a 9(ll)-helyzetbe való -éQ közbülső bevezetése nélkül készülnek. Ekkor a 14oc,l'7ia^diihidroxi-progeszteront előbb átalakítjuk egy IX általános képletű 14a,17a-!metilidéndioxi-i2:0,20-etiléndioxi-l,4-pregnadién-i3-on-származékká — ebben a képletben R 35 a fenti jelentésű — a fentebb leírt műveletek segítségével. A IX általános képletű vegyületek lítiummal reagáltatva aromatizálihatók, amikoris egy olyan IV általános képletű vegyülethez jutunk, amely- ,Q nek képletében R a fenti jelentésű, és Rí hidrogénatomot jelent. A reakciót előnyösen a reagenseknek alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, nitrogéntamoszférában visszafolyatás közben való forralásával hajtjuk végre. Az így kapott 3-h'idroxi-14!a,17<a-metilidéndíoxi-20,20'-etiléndioxi-il 9->nor-,l ,13,5(10)-pregnatrién-származék közvetlenül felhasználható a fentebb leírt eljárások alkalmazásával I általános képletű vegyületek előállítására. A VI általános képletű vegyületek leírása a 157 409 lsz. magyar szabadalmi leírásban található. A VII, VIII és IX általános képletű vegyületek szintén újak-1. példa: a) 0,5% glukózt és 0,5% kukoricalekvárt tartalmazó 5,5 liter táptalajt beoltunk Aspergillus ochraeeusniak 275 ml rázott tenyészetével. A mikroorganizmust élénk keverés és levegőztetés közben 26 C°-on tenyésztjük. 24 óra elmúltával hozzáadjuk 1,4 g 14[a,17a-dihidroxi-progeszteronnak 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát. 72 óra múlva az átalakulás teljes: a fermentlevet leszűrjük, és a szűredéket 3 ízben 1 liter metilizobutilketonnal extraíháljuk. A kivonatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítjuk. A hozam 0,4 g lla,14a3 17a-trihidroxi~progeszteron. Olvadáspontja 232—234,5 C°. Infravörös színkép (kloroformban): i'max ~~= 3608, 3485, 1711, 1665,. 1612 és 1350 cnr1 . b) 5 g lla,14a,17a-trihidroxi-progeszteron 50 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 1,2 ml metánszulifonilkloridot. A reakciókeveréket 90 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 750 ml vízbe öntve 5,6 g lla,14a,~ 17a-trihidroxi-progeszteron-il 1-metánszulfonátot kapunk 160—161 C° olvadásponttal. Infravörös színkép (kloroformban): "max •= = 3600, 3505, 1709, 1665, 1610, 1350, 1333, 1170, 92.1 és 900 cm"1 . c) 5,5 g lla,14a,17a-trihMroxi-progesztero<n-11-metánszulfonátnak és 5,5 g lítiumkloridnak 55 ml dimetilformamiddal készült oldatát 30 percig 100 C°-on melegítjük. A lehűlt reakciókeverékhez 20 ml vizet adva 3,5 g 14a,17a-dihidroxi-i9i(l 1 J-dehidno-progeszteront kapunk 135—241 C° olvadásponttal. NMR színkép (CDCl 3-ban és kevés DMSO-d ti ban): d = 0,58, 1,34, 2,15, kb. 4,0, 5,58 és 5,68 ppm. Molekulasúly: C3 i'H 2 804-re számított: 344, talált: 344. d) 10 g 14a:,17ia-dihidroxi-9i(ll)-dehidroprogeszteronnak, 6,6 g szelénoxidnak, 2 ml piridinnek és 500 ml terc.-butanolnak a keverékét 17 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A kivált szelént kiszűrjük, a szűredéket 2,5 liter metilizobutilketonnal hígítjuk, és n-nátronlúggal, 0,5 n kénsawal és végül vízzel mossuk. A szerves frakciót bepároljuk, és a barna kristályos maradékot 50 ml metanollal eldörzsölve 2,0 g csaknem fehér 14a:,l7a-dihidroxi-l,9!(ll)-bisz-dehidro-progeszteront kapunk 268—272 C° olvadásponttal. Infravörös színkép (kloroformban): "max = = 3605, 3560,. 3475, 1710, 1662, 1622, 1603 és 1350 cm-1 . e) 7,0 g Ha.nía-dihidroxi-l^ll^bisz-dehidro-progeszteron, 30 ml 0,5 ml vizet tartalmazó piridin és 20 g cinkpor keverékét visszafolyatás és keverés közben 210 percig forraljuk. Lehűlés után a cinket szűréssel eltávolítjuk, és metilizobutilketonnal mossuk. A szűredéket bepároljuk, a maradékot 25 ml metilizobutilketonban oldjuk, és ezt az oldatot n kénsawal és vízzel mossuk. Az oldószeres oldatot vákuum'ban bepároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítva 0,50 g 3,il4a,17«-trihidroxi-19^nor-1,3,5(10),-9i(ll)-pregnatetraén-l 20-ont kapunk 230—235 C° olvadásponttal. NMR színkép (CDCl 3-ban és kevés DMSO-deban): d = 0,68, 2,23, 6,23 (széles), 6,55, 6,6 és 7,5 (AB^színkép) ppm. f) 0,40 g 3,14a:,;17a-trihidroxi-'19-nor-l,3,4(10),-9(ll)-pregnatetraén-20-onnak 15 ml 1:1 arányú metanol-metilénklorid eleggyel készült oldatát 3 óra hosszat hidrogénatmosztférában 10 10 15 20 25 é0 35 40 45 50 55 60 o
