159764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metil-id-én-dioxi-pregnánszármazékok előállítására
3 1597&4 4 R, hidrogénatomot vagy szerves aeilcsoportot jelent. Az I általános képletű 14a,il7iGc-metilidéndioxi-pregnánszármazékok az analóg vegyületek előállítására ismert módszerek szerint állíthatók elő. Ä találmány értelmében az I általános képletű pregnánszármazékok úgy készülnek, hogy II általános képletű Il4a,17iot:-dihidroxi-pregnánszármazékokat — ebben a képletben R2 és R 4 a fenti jelentésűek és R3 ' jelentése azonos R 3 jelentésével vagy 2 hidrogénatomot jelent — egy RiCHO általános képletű aldehiddel vagy annak R1 CH(OR 5 ) 2 általános képletű acetátjával — ezekben a képletekben Rí a fenti jelentésű, és R5 kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — reagáltatunk, majd abban az esetben, ha a kapott termék la általános képletű vegyület — ebben a képletben Rí, R2 és R;4 a fenti jelentésűek — azt önmagában ismert módon átalakítjuk I általános képletű vegyületté. Ha R4 a II általános képletben hidrogénatomot képvisel, akkor a 21^helyzetű hidroxil-csoportot célszerűen védjük, például észterképzéssel, mielőtt ezeket a reakciókat végrehajtjuk. A II általános képletű 14a,!17ja-dihidroxi-pregnán-származéknak RiCHO képletű aldehiddé] való reagáltatását előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre erős savnak katalizátorként való jelenlétében, és, ha kívánatos, iners szerves közegben (Chemistry and Industry 1961, 465); ha viszont R1CK i (OR 5 ) 2 képletű acetált alkalmazunk, célszerűnek bizonyult a reakciót 20 és 100 C° között erős savnak katalizátorként való jelenlétében végrehajtani; a kevés szénatomos alkoholt képződése mértékében ledesztilláljuk, szükség esetén csökkentett nyomás alatt (Tetrahedron Letters 1961, 44'8). Előnyösen használható katalizátorok a perklórsav, p-toluolszulfonsav, kénsav és sósav. Lewis-savak, mint a bórtrifluorid-éterát, és sók, mint a rézszulfát és cinkszulfát, szintén alkalmasak. Oldószerként például halogénezett alkánok, metilacetát, etilacetát, dioxán, tetrahidrotfurán, benzol vagy dimetilformamid használhatók. Az ezekkel az eljárásokkal előállított I általános képletű vegyületek kívánság esetén önmagukban ismert módszerek szerint átalakíthatók más I általános képletű vegyületekké. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében a 6—7-helyzet telített, átalakíthatók a megfelelő 6-dehidroszármazékokká klóranillal vagy 2,3^diklór-5,6-diciano-benzokinonnal. Ha klóranilt használunk, a reakciót előnyösen 30 és 150 C° között forró oldószerben hajtjuk végre; a reagáló anyagokat rendszerint az oldat forrási hőmérsékletén hevítjük [J. Am. Ghem Soc. 81, 5991 (1959) és 82, 4893 (1960)1. Alkalmas oldószerek például az etanol, terc-butanol, terc.-jpentanol, metilacetát, dioxán, tetrahidrofurán, jégecet, benzol és aceton. Ugyanezek az oldószerek alkalmazhatók, ha a .reakciót klóranil helyett 2,3Jdiklór-5,6-dicianobenzokinonnal hajtjuk végre; ebben az esetben célszerű a reakciót erős sav, például p-toluolszulfonsav jelenlétében végezni; a reagáló anyagokat rendszerint az oldat forrási hő-5 mérsékletén hevítjük (Chemistry and Industry 19612, 211). Azok az I általános képletű pregnánszármazékok, amelyekben az 1—2-!helyzet telített, a szokásos kémiai vagy mikrobiológiai eljárások-10 kai átalakíthatók a megfelelő 1-déhidroszármazékokká. Erre a célra alkalmas déhidrogénezőszerek a 2í 3-diklóM5,6-dicianobenzokinon és a szeléndioxid. A 2,3-diklór-!5,6-dicianobenzokinonnal végzett l,i2-dehidrogénezés ugy amazok -15 ban az oldószerekben hajtható végre, amelyeket a klóranillal végzett 6—7-dehidrogénezésre használunk. Ajánlatos a reakciókeverékhez kevés nitrofenolt hozzáadni A használt oldószertől és a kiindulási anyagtól függően a reakció 20 1,5—48 óra alatt válik teljessé (Proe. Ohem. Soc. 1960, 14). Szeléhdioxid alkalmazása esetén a legalkalmasabb oldószerek a tere.-butanol, etilacetát és terc.-pentanol. A reakció meggyorsítható kevés jégecet hozzáadásával Ezt az át-25 alakítást előnyösen az oldószer forrási hőmérsékletén Végezzük. A reakció 10—48 óra alatt folyik le. [J- Am. Chem. Soc. 81, 12:35 és 5991 (1959)]. A mikrobiológiai l-dehidrogÉnezésre ' meg-30 felelő mikroorganizmusok,. mint a Corynebacterium simplex [J Am. Ohem. Soc. 77, 4184 (1965)], Bacillus sphaericus [Arch. Biochem. 59, 304 (1956)] és Fusarium solani [Helv. Clhim. Acta 38, 835 (1963)] használhatók. A kiindulási anya-S5 got a mikroorganizmus süllyesztett tenyészetéhez adjuk, és azt alkalmas táptalajon optimális hőmérsékleten erős levegőztetéssel tenyésztjük. E fermentációs tenyésztés helyett a mikroorganizmus szuszipenzicá pufferolt oldatban is hasz-40 nálhatók. Az átalakulást kromatográfiailag követjük, és a fermentlevet például diklórmetánnal extraháljuk a kiindulási anyag teljes átalakulása után-A fentiekben leírt dehidrogénezési reakciók 45 egy része olyan II általános képletű 14or,17icc-dihidroxi-pregnán-származékokkal is végrehajtható, amelyek képletében R^ és R4 a fenti jelentésű, R3' jelentése azonos R 3 jelentésével és az 1—2- és/vagy 6—7-helyzetek telítettek. Azon. ban az erős savas közegben végrehajtott reakciókat előnyösen a 14a,17ia-di!hidroxi-pregnán-származékoknak a megfelelő 14a,íl7a-metilidéndioxi-pregnán-származékokká való átalakítása után végezzük, mert ilyen körülmények között a dihidroxi-vegyületből víz is leihasadhatna. A 2,:3-diklór-5,6-diCiano-benzokinonnal erős sav jelenlétében végzett B-Jdehidrogénezést előnyösen a II általános képletű pregnánszármazék 14a- és 17a-ihidroxilcsoportjainak a fent leírt eljárásokkal 14í7,17ia-metilidénddoxi-csooorttá való átalakítása után hajtjuk végre. Ugyanez a helyzet áll elő, ha más szubsztituenseket vezetünk be az I általános képletű pregnánszármazékok előállítására. Például egy 63 11-hidroxilcsoport vihető be önmagában ismert 2
