159764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14alfa, 17alfa-metil-id-én-dioxi-pregnánszármazékok előállítására
5 159764 6 módon egy olyan II általános képletű 14a,17G-dilhidroxi-pregnánszármazékba vagy la általános képletű :14ö,17cí-metilidéndioxi-pregnán-származékba, amelyben a llJhelyzet szubszti-^ tuálatlan, és a többi jel a fenti jelentésű. 5 Ugyanez érvényes az alább leírt, reakciók legnagyobb részére is, amelyekben egyszerűség kedvéért csupán olyan kiindulási anyagokra hivatkozunk, amelyekben a 14a,17a-me'tilidéndioxicsoport már jelen van. 10 A hidroxilcsoport az la általános képletű 14a, 17!a-metilidéndioxi-pr egnán-szár mazékok 11--ihelyzetébe — a képletben Rí, R2 és R 4 a fenti jelentésűek — meglfelelő mikroorganizmusokkal vezethetők be. Erre a célra alkalmas mikro- 15 organizmusok a Curvularia blákesleeana [J- Am. Chem. Soc. 77, 763 (1955)], Cunninghamella blákesleeana [J. Am. Chem. Soc. 76, 5369 (1953)], Aspergillus oahraceus [Myeologia 47, 484 (1955)] és Rhizopus nigricans [J. Am. Chem. Soc. 75, 20 408 (1953)]. Ha a kiindulási anyag egy 21-észter, akkor az aeilcsoport löhasadhat, mivel a hidroxilezni képes mikroorganizmusoknak rendszerint hidrolizáló hatása is van. A kiindulási anyagot 11- 25 -hidroxilezés céljából vízben szuszpendálva vagy alkalmas oldószerben, például acetonban vagy dimetilforrnamidban, oldva hozzáadjuk a használt mikroorganizmus süllyesztett tenyészetéhez, és azt alkalmas táptalajon, optimális hő- 30 mérsékleten, erős levegőztetés közben fermentáljuk. Az átalakulást kromatográfiadlag követjük. A kiindulási anyag teljes átalakulása után a fermentlevet leszűrjük, és a szűredéket például metilizobutilketonnal extraháljuk. 35 Az így készített 11-hidroxi-pregnán-származékok felhasználhatók kiindulási anyagként a megfelelő ll-oxo-származékok előállítására; a 11-hidroxi-Vegyületek például krómtrioxiddal ecetsavban oxidálhatok, amikoris abban az ese+- 40 ben, ha R4 hidrogénatomot képvisel, a 21-helyzetet meg kell védeni, például észterképzéssel-A fentiekben leírt módszerek szerint készült ll-Wdroxi-pregnán-származékok felhasználhatók a megfelelő 9GHhalogén-ll'/?-hidroxi- és 45 9a,ll/?-diihalogén-vegyületek előállítására is. Először egy olyan I általános képletű 11-hidroxi-pregnánHvegyületet, amelynek képletében a 9-)helyzet nincs szubsztituálva, .1 molekula víz lehasításával átalakítunk a megfelelő 9(ll)-de~ 50 hidroszármazékká. Olyan vegyületeket, amelyek képletében a 11-hidroxilcsoport a /^helyzetben van, tionilkloriddal vagy metánszulfonilkloriddal piridiniben reagáltatunk [Helv. Chim. Acta 43, 145 (I960) és J. Org. Chem. 26, 295 (I960)]. 55 Ha a kiindulási anyagban a ll-hidroxilcsoport az ,a-helyzet!ben van, akkor ezt a hidroxilcsoportot előbb átalakítjuk egy észtercsoporttá, például p-toluolszűkfonsawal vagy metánszulfonsavval. Ezután ezt az észtercsoportot ismét 60 eltávolítjuk nátriumacetáttal jégecetben vagy lítiumkloriddal dimetilforniamidban, amikoris egyidejűleg kettőskötés létesül a 9- és 11-helyzetű szénatomok között [J. Am. Chem. Soc 79, 1130 (1957) és Helv. Chim. Acta 42, 2548 (1959)]. 65 Célszerűen olyan I általános képletű vegyületekben, amelyekben R4 hidrogénatomot jelent, a 21-hidroxilcsoportot e reakciók köziben védjük, például észterképzéssel. Az így kapott 9l(ll)-déhidro-pregnán~vegyületeket például hipoklórossavval vagy hipobrómossavval reagáltatva előállíthatók a megfelelő 9a-halogén-l l/?-<hidroxi-pregnán~származékok [J. Am. Chem. Soc. 77, 4181 (1955) és 80, 2338 (19:58)]. Hasonlóképpen a fenti eljárás szerint készült &(ll)-döhidro-p:regnán-vegyületet átalakíthatjuk a megfelelő 9ia,10:/?~dihalogén-származékká két halogénatomnak a 9(ll)-kettőskötésre való addicionálásával; például a 9a,ll/?~diklórszár~ mazékhoz juthatunk a megfelelő 9j(l!l)-dahidrovegyületnek N-klórszukcinimiddel és hidrogénkloriddal való reagáltatásával [Steroids 7, 234 (1956) és J. Am. Chem. Soc. 82, 2308 és 4001 (I960)]. Azok a 14a:,17a-metilidéndioxi-pregnán-származékok, amelyek I általános képletében Rí, R2 és R 3 a fenti jelentésűek, és R 4 hidrogénatomot jelent, a szokásos észterképzési módszerekkel átalakíthatók a megfelelő 21-észterekké. Például a karbonsavészterek előállíthatók a 21-hidroxiszármazékoknak valamely karbonsiavanihidriddel vagy karbonsavkloriddal piridiriben való reagáltatásával [Helv. Chim. Acta 34, 354 (11951)]; a ioszforsavészterek előállíthatók /J-cianoetilfoszifáttal és • diciklohexilkarbodiimiddel piridiriben és a kénsavészterek (CH3)3~ NS03 -tal piridinben [Steroids 6, 247 (1965)]. Ezenkívül a 14a,;17ia-metilidéndioxi-pregnán-származékok, amelyek I általános képletében R1; Rj és R 3 a fenti jelentésűek és R 4 acilcsoportot jelent, önmagában ismert módon, például nátriummetiláttal és metanollal való alkoholízissel átalakíthatók a megfelelő 21-ihidroxilszármazékokká. Amikor I általános képletű 14cc,17ia-metilidéndioxi-pregnán-származékokat állítunk elő a II általános képletű megfelelő 14ia,il7a-dihidroxi-vegyületekből, akkor elméletileg két sztereóizomer elegyére számíthatunk, minthogy a 14a-és 17a-oxigénatomoknak szubsztituált metiléncsoporttal való áthidalása révén új aszimmetrikus szénatomot juttatunk a molekulába- Mindeddig azonban nem sikerült a két izomer előfordulását kimutatni. A kapott termékek papírkromatográfiás & vékonyrétegkromatográfiás vizsgálati adatai, olvadáspontjai, optikai forgatása és NMR színképe szerint a két izomer nem keletkezik. A találmány szerinti eljárással előállítható jellegzetes vegyületek a következők: 11 ßßl -dihidroxi-jl4a,l 7 a-etilidéndioxi-4-pregnénH3,20-dion, 11^,121 -dihidroxi-14a,17iar-etiMdéndioxi-4-pregn-én-3,2 0-dion-i2il -acetát, 11/?, 21 -dihidroxi-U 4a,l 7a-,(3'-metil-butili déndioxi-)-4-pregnén-3,i20-dion, 1 l;/?,'2'l-dihidroxi-: l 4a,il 7«-hexilidéndioxi-4--pregnén-^3,í20-dion-i2i l-acetát, 3
