159754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására
5 159754 6 -származékot komplex fémhidriddel (pl. litiumalumíniumihidriddel vagy nátrium bórhidriddel) a megfelelő 2^(ia-íhidroxialkil)-piperazin-származékká redukáljuk, majd az ily módon kapott terméket pl. tionilkloriddal a megfelelő 2H(íaMhalogónalkil)-piperazin-származékká alakítjuk. Megjegyezzük, hogy amennyiben R3 jelentése alkil-gyök, úgy a kapott termékben Ft1 azonos alkil-gyököt képvisel. Az X helyén funkcionális szubsztituenssel helyettesített aril-gyököt tartalmazó (I) képletű piperazin-származékokat önmagukban ismert módszerekkel más szubsztituenssel helyettesített aril-gyököt tartalmazó piperazinokká alakíthatjuk. Így pl. az X = aril-gyök alkanoil-szubsztituensét a megfelelő ihidroxialkilszármazékká redukálhatjuk. A redukciót pl. nátriumbórhidrdddel végezhetjük el. Az X helyén szereplő aril-gyök ffJhidroxialkil-szubsztituensét pl. hidrogénezéssel a megfelelő alkil-származékká redukálhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) képletű vegyületek és savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és gyogyászaíilag alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket pl. orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk és ennek megfelelően a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel pl. tabletta,, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió vagy hintőpor alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) képletű piperazin-származékon vagy sóján kívül adott esetben egy vagy több ismert hatóanyagot is tartalmazhatnak. E célra pl. az alábbi anyagokat alkalmazhatjuk: neuroleptikus szerek, pl. klórpromazin, proklórperazin, tritfluorperazin és haloperidol; más szedatív szerek és trankvillánsok, pl. klórdiazepoxid, fenobarbiton és amilobarbitom; antikonvulzív szerek, pl. primidon és fenitoin; /?-adrenerg blokkoló szerek, pl. propranolol; Parkinson-kór ellen felhasznált szerek, pl. benzhexol; más antidepresszív szerek, pl. imipramin, dezipramin, amitriptilin, noritriptilin; amfetamin-típusú gyógyszerek és monoaminooxidáz-bénítök, pl. fenelzin és mebanazin. Az orális adagolásra szolgáló készítmények előnyösen pl. 10—100 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszulák lehetnek. A készítményeket az embergyógyászatban általában neurotikus állapotok és szorongás kezelésére, valamint depresszív betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. Az adagolást úgy szabályozzuk, hogy a beteg naponta általában összesen 5—400 mg hatóanyagot, előnyösen — nagy hatékonyságú vegyület esetében —.10—100 mg hatóanyagot kapjon. A készítményt általában naponta háromszor-négyszer adagoljuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy ' találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 1. példa: 48,5 g l,4-dibenzil-2-fenoximétil-piperazin-dihidróklorid, 1500' ml etanol és 33 g 5%-os palládium/szén katalizátor elegyét 2 napon át 10 20—25 C°-on 100 atm. hidrogénnyomáson keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazrapároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk. A kapott 2-fenoximetil-piperazin-Jhidroklorid 250 C°-on olvad. Kitermelés: 15 80%. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4-dibenzil-2-fenoximetil-piperazin-di:hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 20 54 g l,4-dibenzil-2-ihidroximetil-piperazm 160 ml széntetrakloriddal képezett oldatához keverés közben 15 perc alatt 46 g tionilklorid és 160 ml széntetraklorid oldatát adjuk. Az elegyet 1 órán át 70 C°-on melegítjük, majd 25 0 C°-ra hűtjük 'és 150 ml 50%-os vizes káliumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A széntetrakloridos réteget elválasztjuk, vízsael mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot —20 C°-on petroléter-30 bői (fp. 40—60 C°) kristályosítjuk. A kapott l,4-dii ben:zil-2-klórmetil-piperazin 52—55 C°-on olvad. 43 g l,4-dibenzil-2Hklórmetil-piperazint keve-35 rés köziben 500 g fenol és 70 g nátriumfenolát 90 C°-on tartott elegyéhez adunk. A reakcióelegyet keverés közben 12 órán át 150 C°-on hevítjük, majd 110 C°-ra hűtjük és 3 liter vízbe öntjük. A vizes elegyet éterrel extraháljuk, 40 az éteres oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazrapároljuk. A maradékot éterben oldjuk és a szilárd anyag kiválásának teljessé válásáig éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük 45 és etanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 1,4-dibenzil-2-(f enoximetil-piperazin-dihidroklorid 206 C°-on olvad. 50 2. példa: 4,1 g l,4-dibenzil-Ö-l(o-etoxi-fenoxi-metil)-piperazin-dihidrokloriid 100 ml etaínollal képezett oldatát 0,5 g 5%-os palládium/szén katalizátor 55 jelenlétében hidrogén-atmoszíférában 20—í25 C°on atmoszférikus nyomáson a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet szárazrapároljuk és a maradékot metanol-etilacetát elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 2-(o^etoxi-fenoxi-m; etiI)-piperazinr-dihidroklorid-hemihidrát 216—220 C°-on olvad. Kitermelés: 80%. A kiindulási anyagként felhasznált 1,4-dibenzil-2-'(o-etoxi-fenoximetil)-piperazint a követ-65 kezőképpen állíthatjuk elő: 3
