159754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazin-származékok előállítására
159754 tesített legfeljebb 5 szénatomos alkil-gyök (pl. 1-metoxietil); alkenil- vagy alkeniloxi^csoport, pl. legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alfcenilvagy alkeniloxi-gyök (pl. allil- vagy alliloxi-gyök); aril-, ariloxi- vagy araik oxi-csoport, pl. 5 legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó aril-, ariloxi- vagy aralkoxi-gyök, (pl. fenil-, fenoxivagy benziloxi-gyök); acilamino^csoport, pl. legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkanoilamido-gyök {pl. acetamido-gyök); alkoxikarbonil- io -csoport, pl. legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-gyök (pl. metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-gyök); hidroxi-, amino-, karboxi-,_ metiléndioxi- vagy nitro-csoport; alkilén-csoport, pl. 3 vagy 4 szénatomos alkilén-gyök (pl. 15 trimetilén- vagy tetrametilén-gyök). Ez utóbbi gyökök az X = arilngyökkel indanil- vagy tetrahidronaftil-gyäköt (pl. 4-indanil-, 5-indaníl-, 5,6,7,8-tetrahidro^l-naiffil- vagy 5,'6,7,:8-tetrahidro-2-naíftilgyoköt) képeznek. Az X helyén sze- 20 replő fenil- vagy naftái-gyök előnyösen .helyettesítetlen lehet, vagy a fenti gyökök közül egy szubsztituenst hordozhat. Az (I) képletű vegyületek savaddíciós sói pl. szervetlen savakkal (pl. hidrogénlhalogenidekkel, 25 mint sósavval vagy hidrogénbromiddal, foszforsavval vagy kénsavval), szerves savakkal [pl. oxálsavval, tejsavval, borkősawal, ecetsavval, szalicilsavval, citromsaWal, benzoesavval, ß-naftoesavval, adipinsawal vagy 1,1-metilén- 30 -bisz-{2Hhidroxi-8~naftoesavval)] vagy savas szintetikus gyantákkal {pl. szulfonált polisztirol gyantákkal, mint pl. „Zeo-Karb" 225-tel (a „Zeo-Karb" szó védjegy) képezett sók lehetnek. 35 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új piperazin-származékok különösen előnyös képviselőinek előállítását a példákban ismertetjük. Az (I) képletű vegyületek közül értékes központi idegrendszer depresszív 40 hatással rendelkeznek az. alábbi származékok: 2-fenoxi-imetil-, 2H(o-etoxi-<fenoxi^metil)-, 2-{m-metoxi-ifenoxi-metil)-, 2n(m-toliloxi-metil)-, 2--{o-fenilfenoxi-metil)-, 2H(4-indaniloxi-metil)~, ,2-i(o-metoxi:karbonilfenoxi-metil)-, 2n(o-n-pro- i5 pil-fenoxi-metil)-, 2-{o-allil-fenoxi-metil)- és 2--{o-toliloxi-imetil)-ipiperazin és savaddíciós sóik. Előnyös timoleptikus hatással rendelkeznek az alábbi vegyületek: 2-fenoxi-metil-, 2-<(o-etoxá-fenoxi-metil)-, 2-{l-naiftiloxi-metil)-, 2-{p- 50 -acetamido-ifenoxi-metil)-, 2-{o-metiltio-fenoxi-metil)-, 2-i(o-acetil-ifenoxi-metil)-, 2-{o-4i^propil-ífenoxi^metil)-, 2^(o-allil-ífenoxi-imetil)-, 2--(m-nitroHfenoxi-metil)-, 2-{m-amino-fenoxi-metil)-, 2-i(o-karboxi-fenoxi-metil)-, 2-{o-;(l- 55 -metoxietíil)-ifenoxi-metil]- és 2-{Q-toliloxi~metil)-piperazin és savaddíciós sóik. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű piperazin-vegyületek és savaddíciós sóik oly módon állíthatók „ elő, hogy valamely {II) általános képletű vegyületből (mely képletben R1 és X jelentése a fent megadott és R2 jelentése a-arilalkil-gyök) vagy savaddíciós sójából az a-arilalkil-gyököket eltávolítjuk. 65 Az R2 helyén szereplő a-arilalkil-gyök előnyösen pl. benzil-gyök lőhet. Az a-arilalkil-gyoköket hidroganolízissel távolíthatjuk el. melyet pl. katalitikus hidrogénezés útján végezhetünk el. Katalizátorként pl. palládiumot alkalmazhatunk és a reakciót hígító- vagy oldószerben (pl. etanolban) végezhetjük el. A hidrogenolízist 20—25 C°-on, atmoszférikus vagy 1O0 atm. értékig terjedő nyomáson hajthatjuk végre. Eljárhatunk oly módon is, hogy az a-arálalkil-gyökök eltávolítása céljából a kiindulási anyagot hígító- vagy oldószerben (pl. benzolban) előnyösen az alkalmazott hígító- vagy oldószer forráspontján valamely klorhangyasavalkil- vagy arilészterrel (pl. klórihangyasavmetil-, etil- vagy fenilészterrel) reagáltatjuk, majd a kapott alkoxi- vagy ariloxi-karbonil-származékot hidrolizáljuk. A hidrolízist pl. valamely alkálifémlhidrid (pl. káliumhidroxid) vizes, alkoholos vagy vizes-alkoholos oldatával végezhetjük el. Amennyiiben az X aril-gyök a hidrogenolízisnél alkalmazott reduktív körülmények hatására reakcióba lépő szubsztituenst tartalmaz és a szóbanforgó helyettesítőt a molekulában meg kívánjuk tartani, az a-arilalkil-gyökök eltávolítását nem-reduktív úton {pl. a klórhangyasavészter es-hidrolízises módszerrel) végezzük el. Amennyiben ilyen esetekben reduktív körülményeket alkalmazunk, az X-gyök említett szubsztituense az eljárás során átalakul; így pl. az alkenil-gyök alkil-gyökké, a nitro-csoport amino-csoporttá redukálódhat, az aralkiloxi- és aralkiloxikaríbonil-csoport hidroxil- vagy karboxi-csoporttá alakulhat. A találmányunk tárgyát képező eljárásnál felhasználható kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (111) képletű piperazin-származékot (mely képletben R1 és R s jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom, pl. klór- vagy brómatom) vagy savaddíciós sóját valamely X—OH képletű vegyülettel (mely képletben X jelentése a fent megadott) vagy fém-származékával (pl. alkálifém-származékával, mint nátrium-származékával) hozzuk reakcióba. A reakciót hő alkalmazásával gyorsíthatjuk vagy telhetjük teljessé, így előnyösen 90—200 C°-on dolgozhatunk. A reakciót hígító- vagy oldószerben végezihetjük el. E célra pl. N,N-dimetilformamidot vagy az X-OH képletű vegyület (ahol X jelentése a fent megadott) feleslegét alkalmazhatjuk. A közbenső termékként felhasznált piperazinokat általában Jucker és Rissi módszerével [Helvetica Chimica Acta 45 (1982) 2383] állíthatjuk elő oly módon, hogy valamely R2NH • GH2 • CH2 • •NHR2 általános képletű diamint (mely képletben R2 jelentése a fent megadott) valamely ZCH2 • CHZ • COR 3 általános képletű dihalogénvegyülettel reagáltatunk (mely képletben R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxi- vagy alkil-gyök, pl. etoxi- vagy metil-csoport és Z jelentése a fent megadott), majd az ily módon kapott 2-alkoxikarbonil- vagy 2-acil-piperazm-2
