159741. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag alkalmazható szerves bázisok savakkal képezett addiciós sóit hatóanyagként tartalmazó elixírek előállítására

5 159741 6 4^[3-(5H-dibenztb,f]azepin-5-il)-propil]-il-piperazinetanol (opipramol), N,N-dimetil-liO,ll-dihidro-5H-dibenz[a,d]ciklohepten-5, -il-propilamin (amitriptilin), valamint pL allergiaellenes, spazmolitikus vagy antitusszív szerek, mint pl. N-butil-N-[2-(dimetilamino)-etil]-5H-dibenz[b,f]azepin-5-karboxamid-!hidroklorid. A bázisok ill. mononátriumpamoátjaik koncentrációját a találmány szerinti elixírek elké^ szítése során célszerűen oly módon szabjuk meg, hogy a hatóanyag kívánt egyszeri adagja az elixír szokásos módon egyszerre beadásra kerülő mérőkanálnyi mennyiségében, tehát pl. 5 ml térfogatban, vagy szükség esetén ennek a térfogatnak a kétszeresében vagy háromszorosában legyen jelen. Annak érdekében, hogy a szóbanforgó bázisok egyéb beadási alakjaival való összehasonlítást és az egyéb beadási alakokra való hivatkozást megkönnyítsük, továbbá azért is, mert a találmány szerinti elixírekben alkalmazásra kerülő mononátriumpamoátokat gyakran előnyösen in situ állíthatjuk elő más savakkal képezett addíciós sókból, e leírásban a találmány szerinti eljárás során alkalmazásra kerülő hatóanyagkoncentrációkat és azok határait (0,1%—1%) a gyógyászati alkalmazásra általában szokásos savakkal képezett .addíciós sókra vonatkoztatva adtuk meg. Az így megadott mennyiségeknek megfelelő mononátriumpamoát-mennyiségek a bázisok molekulasúlyától és vegyértékűségétől, valamint a hivatkozási alapul szolgáló addíciós sók sav-komponensének molekulasúlyától és vegyértékűségétől függően kb. 2—3-szor akkorák, mint a gyógyászatban szokásos savakkal képezett addíciós sók, pl. hidrokloridok vagy tartarátok mennyisége. A gyógyászatilag alkalmazható szerves bázisok mononátriumpamoátjainak koncentrációja a találmány szerinti eljárással készített elixírekben tehát rendszerint kb. 0,2% és 3% között, előnyösen 0,4% és 1,5 % között lehet. A fentebb 10—20 súly/tf%-Jban megadott tartomány felső határánál levő etanoltartalom számos hatóanyag és az e hatóanyagokkal képzelendő beteg-csoportok esetében eléggé alacsony a megengedhető mennyiséghez képest és az ilyen, a felső határt megközelítő etanoltar, talom lehetővé teszi, hogy az 1,2-propándiol és/vagy nátriumszalicilát alkalmazandó mennyiségét a megadott tartományon belül alacsonyra szabjuk. Másrészről lehetséges és bizonyos esetekben kívánatos is lehet az etanoltartalmat 10—15%-ra csökkenteni, ha oly hatóanyagok kerülnek alkalmazásra, amelyek az alkohol hatását fokozhatják és/vagy ha az előállítandó elixírek alkohol iránt különösen érzékeny beteg-csoportok, pl. gyermekek számára való - alkalmazásra vannak szánva. Alifás poliolként különösen. alkánpoliolok, mint glicerin vagy szorbit, továbbá ezek egymás közötti és/vagy 1,2-propándiollal (ennek megadott maximálisan alkalmazható mennyiségéig) képezett elegyei, valamint kb. 1000-ig menő molekulasúlyú polietilénglikolok jöhet-5 nek tekintetbe. A szoirb.it

pl. a szokásos kereskedelmi minőségű, 70 súly/súly%-os alakban kerülhet alkalmazásra; ilyenkor a szorbitban jelenlevő vízmennyiség beleszámítandó az elixír összes víztartalmába. Cukorként különösen mo-10 no- és oligoszacharidok, pl. glükóz, invertcukor vagy répacukor kerülhetnek alkalmazásra. Amint a találmány szerinti elixír fentebb megadott előállítási előírásaiból kitűnik, nátriumszalicilát alkalmazására nincs szükség, ha 15 az, elegyben legalább 7,5 súly/tf% 1,2-propándiol van jelen, másrészt nincsen szükség 1,2--propándiol alkalmazására, ha az alkalmazásra kerülő nátriumszalicilát mennyisége legalább 3 súly/tf%-ot ér el. Ha azonban az etanól-tar--20 talmat a lehetőséghez képest alacsony szinten kívánjuk tartani, akkor mind 1,2-propándiol, mind pedig nátriumszalicilát alkalmazása előnyös az elixírben, még pedig — amint ezt fentebb már említettük — annál nagyobb 25 mennyiségben, minél jobban csökkentjük az etanoltartalmat. Az 1,2-propándiol és/vagy nátriumszalicilát alkalmazandó mennyisége abban az esetben is növelendő, ha hatóanyagtartalmat a megadott, tartományon belül viszonylag 30 nagyra választjuk. A találmány szerint előállítandó elixírekhez az íz és illat javítására, valamint a hatóanyag stabilitásának fokozására szolgáló, ismert és szokásos adalékanyagokat is adhatunk. Így pl. 35 szerepelhet adalékként szacharin-nátriumsó, szokásos kereskedelmi minőségű aromaanyagok, valamint oxidációgátlószerek, mint nátriumszulfit vagy aszkorbinsav is. A találmány szerinti eljárás egyes gyakorlati 40 kiviteli módjait az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban hogy a bejelentés oltalmi köre semmilyen szempontból nincsen ezekre a példákra korlátozva. 45 1. példa: a) Az knipramin — kémiai néven 5-[3-(dimetilamino)-propil]-10.11-dihidro-5H-dibenz-5fl {b,f|.azepin — mononátriumpamoátjának 0,5% imipraminhidroklorid-tartalomnak megfelelő mennyiségét tartalmazó elixírt oly módon állítunk elő, hogy 1,0 g nátriumszulfit és 0,50 g szacharin-nátriumsó 50 g desztillált vízzel készített oldatához 200 g etanolt és 5,00 g imipramin-hidrokloridot adunk. Oldódás után 300 g glicerint, 150 g cukorszirupot (az V. Svájci Gyógyszerkönyv előírásának megfelelő 64 súly/ /súly%-os szirup), 200 g 1,2-propándiolt és 45,00 g nátriumszalicilátot adunk az oldathoz és az elegyet a hozzáadott anyagok teljés oldódásáig keverjük. 6,83 g dinátriumpamoát 50 g desztillált vízzel készített oldatát adjuk ezután keverés közben a fenti módon elkészített 65 imipramin-hidroklorid oldathoz, amikoris tisz-3