159680. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált dihidropiridobenzoidazepinonok előállítására
159680 tuk be 40 mg/kg adagolással. Anyagonként 10 állatot vizsgáltunk. A kontrollállatok 0,15 ml 0,9%-os fiziológiai konyhasó oldatot kaptak intraduodenálisan. 5 óra elmúltával a patkányokat etilklorid-narkózisban megöltük, a gyomrukat kivettük, a nagy görbület mentén felnyitottuk, és a gyomorsavat felfogtuk. A szabad és összes sósavtartalmat 0,02 n nátronlúggal titrálva határoztuk meg. A görcsoldó hatást tengerimalac vastagbélre in vitro R. Magnus [Pflügers Archiv 102, 123 (1904)] kísérleti elrendezése szerint vizsgáltuk. A görcs előidézésére acetilkolint, összehasonlító anyagként atropinszulfátot használtunk. A IE görcsokozó szert egy perccel a görcsoldószer beadása előtt alkalmaztuk, a görcsoldószer hatásideje 1 perc volt. A köihögéscsillapító hatást Engelhorn. és Püsohmann [Arzneimittelforsohung 13, 474—480 (1963)] módszere szerint határoztuk meg. 5—5 éber fehér patkányból álló csoportokban minden állat perorálisan 50 mg/kg hatóanyagot kapott. A köhögési ingert 7,5%-os citromsavpermet belélegeztetésével váltottuk ki. A toxicitást a hatóanyagoknak 18—20 g testsúlyú ében fehér egereken való perorális alkalmazásával határoztuk meg, és a DL50 -értéket Litchfield és" Wilcoxon szerint számítottuk ki. A megfigyelés időtartama 14 nap volt. Adagonként 5—10 egérből álló csoportot vizsgáltunk. A következő példák ismertetik a találmány szerinti eljárás végrehajtását. Példák a II képletű kiindulási anyagok előállítására : A példa: ll-Klóracetil-5,ll-dihilro-6H-pirido[2,3-b}[l,4]benzodiazepin-6-on 48,4 g 5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b]:[l,4]benzodiazepin-6-ont 900 ml száraz dioxánban visszafolyatás közben 15 percig forraltunk. Az oldathoz 45 perc alatt egyidejűleg 28 ml klóracetilkloridot és 52 ml trietilamint csepegtettünk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben 8 óra hosszat forraltuk, és lehűlés után leszívattuk. A szűredéket vákuumban bepároltuk. A kristályos maradékot aktívszén hozzáadásával acetonitrilből átkristályosítottuk. Olvadáspontja 212—213 C° bomlás közben. Hozam: az emléletinek 8>5%-a. B példa: ll-Klóracetil-5,ll-dihidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b]f 1,4]benzodiazepin-6-on mól) trietilamint 300 ml száraz benzolban forrásig melegítettünk. Az oldathoz 10. perc alatt hozzácsepegtettünk 8,8 g (0,08 mól) klóracetilkloridot, és 3 óra hosszat visszafolyatás közben 5 forraltuk. Forrón leszívattuk, és a szűredéket vákuumban bepároltuk. A maradékot etanolból átkristályosítottuk. 203—205 C°-o olvadt bomlás közben. Hozam: az elméletinek 80%-a. 10 C példa: 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9,0 g (0.04 mól) 5,íll-di!hidro-5-metil-6H-pirido[2,3-b]í[l,4]benzodiazepin-6-ont és 4,0 g (0,04 6 s 8-Klór-l l-klóracetil-5,1 l-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 4,8 g 8-klór-5,ll-dihidro~6H-pirido[2,3-b][l,4jbenzodiazepin-6-ont 100 ml száraz dioxánban forrásig melegítettünk. Az oldathoz egyidejűleg 2,4 ml klóracetilkloridot és 4,5 ml trietilamint csepegtettünk, és 6 órai melegítés után az A példában .leírt módon feldolgoztuk. A terméket etanolból átkristályosítottuk. 211—212 C°-on olvadt bomlás közben. Hozam: az elméletinek 65°/()-a. D példa: 9-Klór-ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[;2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 24,5 g 9-klór-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-pnt 500 ml száraz dioxánban a C példában leírt módon 12 ml klóracetilkloriddal és 22,5 ml trietilaminnal reagáltatunk. A reakció befejeztével forrón leszívattuk, és a nuccstartalmat vízzel kimostuk. A szűrőmaradékot dimetilformámidból átkristályosítottuk. 223—225 C°-on olvadt bomlás közben. Hozam: az elméletinek 25%-a. E példa: 5-Etil-ll-klóracetil-5,ll-dihidro-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-on 12,0 g 5-etil-:5,ll-dihidro-6H-pirido:[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-ont és 7,3 g N,N-dimetil~ anilint 200 ml száraz dioxánban felforraltunk. Az oldathoz 10 perc alatt 6,7 g klóracetilkloridot csepegtettünk. A reakciókeveréket 4,5 óra hosszat visszafolyatás közben forraltuk, és lehűlés után 1 liter vízbe öntöttük. A kezdetben olajosan kiváló anyag kikristályosodott. Leszívatás után 169—170 C°-on olvadt. Hozam: az elméletinek 60%-a. F példa: 11 -Klóracetil-5,1 l-dihidro-8-metil-6H-pirido{2,3-b](l,4]benzodiazepin-6-on ~ 5,ll-Dihidro-8-metil-6H-pirido[2,3-b][l,4]benzodiazepin-6-onból, klóracetilkloridból és dimetilanilinból száraz dioxánban az E példában 3
