159679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-metil-N-1-naftil-ditiokarbamidsav-(2-bonzoxazoli-észter) előállítására

3 159679 4 amely még képes a gomba növekedését meggátolni. A hígítási sorozatpróbában folyékony táptalajként Sabouraud-húslét használtunk. Csövecskéket 2 csepp beállított csíraszuszpenzióval beoltottunk. A leolvasást makroszkopikusan végeztük a határkoncentrációt 26 C°-on való hét napi inkubálás után megállapítva. A lyukpróbában és a hígítási sorozatpróbában a következő eredményeket értük el: Lyukpróba ^,^^0^ Trichophyton mentagrophytes ATGC 9129 sz. n. 1:16 000 1:1 600 000 sz. j. 1:16 000 1: 100 000 Trichophyton rubrum ATCC 10 218 sz. n. 1:16 000 1:2 000 000 sz. j. 1:16 000 1: 100 000 A lyukpróbához és a hígítási sorozatprobához a csíraszuszpenziókat fotométerrel és összehasonlító báriumszulfát-szuszpenzióval állítottuk be. Tarkójukon szőrtelenített tengeri malacokat a szőrtelenített területen megfertőztünk Trichhophyton mentagrophytes sűrű szuszpenziójával. Az állatokat 3 hétig kb. 1,0 ml 2%-os oldat napi felhordásával kezeltük, aminek eredményeképpen a gomba okozta kiütések teljesen meggyógyultak. Oldószerként például dimetilszulfoxid szolgált. A bőr szenzibilizálódását nem tapasztaltuk. Az anyag nem toxikus. Tíz egérből álló csoportnak perorá'lisan 40OO mg/kg-ot adva egyetlen állat sem pusztult el 6 napon belül. Tengeri malacok jól tűrték 42 napon át átlag napi 61,4 mg/kg perorális alkalmazását. A következő példák szemléltetik az eljárást. 1. példa: a) N-Metil-N-i(l-naftil)-tiokarbaminsavklorid Éterben oldott 36,5 ml tiofoszgénhez kb. 15 C°-on vízmentes éterben oldott 78,6 g N-metil-a-naftilamint és 50,5 g trietilamint csepegtetünk. Ezután a reakciókeveréket 15 percig keverjük, leszűrjük, bepároljük, a maradékot oldószerben, például dimetilformamidban vagy benzolban oldjuk, és az oldhatatlan rész kiszűrjük. b) 2-Merkapto-benzoxazol-nátriumsó c) N-metil-N-(l-naftil)-ditiokarbaminsav-(2--benzoxazolil)-észter A 2-merkapto-benzoxazol nátriumsóját porítjuk, és 1:1 mólarányban hozzáadjuk N-metil^N-(l-naiftil)-tiokarb;aminsavkloridnak dimetiliformamiddal készült) oldatához, majd a reakciókeveréket 1/2 óra hosszat visszafölyatás közben forraljuuk. Ezután vizet adunk hozzá, és a kivált olajat elkülönítjük. Az olaj kikristályosodik. Benzolnak oldószerként való használata esetén a reakciótermék a szerves fázisban marad, ezt elválasztjuk, szűrjük, és szárazra bepároljük. Etanolból . átkristályosítva fehér kristályokat kapunk 170—172° olvadásponttal. 2. példa: a) (2-Benzoxazolil)-ditioszénsavklorid 151 g 2-merkapto-benzoxazol t kloroformban szuszpendálunk, és hozzáadunk 115 g tiofoszgént. Ehhez a keverékhez erős keverés közben kb. 10 C°-on 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 40 g nátriumihidroxidnak 300 ml vízzel készült oldatát. A reakoiökeveréket még 15 percig keverjük, majd a kloroformos fázist elkülönítjük, kétszer vízzel mossuk, megszárítjuk, és 200 ml-re koncentráljuk. b) N-metil-N-(l-naftil)-ditiokarbaminsav-2-benzoxozalil)-észter A (2-benzoxazo'lil)-ditioszénsavkloridot nem különítjük el, hanem a kapott ikloroformos oldatot kloroformmal összesen 1500 ml-re hígítjuk. Ehhez az oldathoz keverés közben kb. 10 C°-on 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 157 g N-metil-G-naftilaminnak és 101 g trietilaminnak 200 ml kloroformmal készült oldatát. A reakciókeveréket még egy óra hosszat keverjük. Éter hozzáadására a trietilamin-hidroklorid kiválik és szűrőn leszívatjuk. A szűredéket bepárlása után 600 ml etanolban felvesszük, és a csakhamar kikristályosodó reakcióterméket etanolból átkristályosítjuk. Fehér kristályokat kapunk 170—172 C° olvadásponttal. A találmány szerinti eljárással kapott I képletű vegyület kikészíthető a szokásos gyógyszerkészítményekké, például kenőccsé, púderré és tinkturává. Ezek hatóanyagtartalma 0,05—5ü/'o, előnyösen 0,5—1%. Az alábbiakban néhány példát közlünk ilyen készítmények előállítására. 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75 g 2-merkaptobenzoxazolihoz hozzáadunk 500 ml vízmentes etanolból és 11,5 g nátrium-5 ból készült oldatot, 10'percig visszafölyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk. 2