159675. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrapeptidamidok előállítására
159675 9 10 Állás után az oldószert csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten eltávolítjuk. A kapott bepárlási maradékot etilaeetátból átkristályosítjuk, így 2,4 g N-t-butoxikarbonil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glicinamidhoz ju- 5 tunk. Olvadáspont: 124—127 C°. Hozam: 90%. M [a 20D = . |20„ — (c=l, dimetilformamid. -11,6 -32,4° (e=l, metanol). Analízis a C25H ?(606NßS képlet alapján. Számított: C: 54,74% H: 6,62% N: 15,32% S: 5,83% Talált: C: 54,42% H: 6,89% N: 15,17% S: 5,68%. 2. példa: 10 (1) 1,6 g N-t-butoxikarbonil-gliein és 3,9 g L-triptofil-L-metionin-metilészter keverékét az 1. példa (3) módszere szerint (vagyis a karbo- 2 G diimides módszerrel) reagáltatjuk, amikoris 3,5 g N-t-butO'Xikarbonil-glicil-L-triptofil-L-metionin-metilészter állítható elő. Hozam: 70%. A nyers ikrstályokat metanolból átkristályosítjuk, így az olvadáspont 143—145 C°-ra 2 5 emelhető. (2) 5,0 g N-t-butoxifcarbonil-glicil-L-triptofil-L-metionm-metilésztert 25 ml metanolban feloldunk és az oldathoz 5 ml hidrazihhidrátot adunk. Az oldatot szobaihőmérsékletan egy éj- 30 jelen át állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kicsapott kristályokat szűréssel elkülönítjük. A kicsapott nyers kristályokat metanol-víz 2 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 4,6 g N-t-butoxikarbonil-glicil-L- 35 -triptofil-L-metionin-hidrazidhoz jutunk. Olvadáspont: 185—487 C°. Hozam: 92%. M20 D = = 28,71° (c=l, etanol). (3) 4,0 g N-t4>utoxikarbonil-glicil~L-triptofil-L-metionin->hidrazid és 1,1 g glicin-metilésztér- i0 -hidroklorid keverékét az 1. példa (1) módszere szerint (vagyis az azidos módszerrel) kezeljük, amikoris kristályos alakban N-t-butoxikarbonil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glicin-metilészter állítható elő. Teljes hozam: 32%. 45 Olvadáspont: 182—Ű83 C*. (4) N-t-butoxikarbanil-glicil-L-triptofil-L-metionil-iglicin-metilésztert az 1. példa (4) változata szerint N-t-ibutoxikarfoonil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glicmamiddá feldolgozunk. Ho- 50 zam: 86%. 3. példa: Az 1. példa szerinti eljárással N-etoxikarbo- 55 nil-glicin, N^t-butoxikarboml-L-triptofil-L-metionin- és glicin-metilészter keverékét feldolgozzuk, amikoris N-etoxikarbonil-glicil-iL-triptofii-L-metionil-glicinamid állítható elő. Teljes kitermelés: 34%. Olvadáspont: 144—446 C°. [1 a] 2 °D = — 7,1° (c=l, ecetsav). Analízis a C2 3.H3 2 O^N 6 S képlet alapján. Számított: Talált: C: 53,07% H: 6.02% N: 16,15% C: 52,64% H: 6,35% N: 15,72%. 60 4. példa: Az 1. példa szerint N-acetil-glicin, N-t-butoxi-karibonil-L-triptdfil-L-meíioinin és glicin-metilészter feíhasználásával N-acetil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glioinamidot állítunk elő. Olvadáspont: 217—219 C°. [ö ]2o D = —25,1° {cfc=l, dimetüíormamid). Analízis a C2ÍH30 O 5 N 6 S képlet alapján. Számított: C: 53,87% H: 6,17% N: 17,13%. Talált: C: 53,41% H: 6,12% N: 16,55%. 15 5. példa: Az 1. példa szerint N-amiloxikarboml-glicin, N-butoxikarbonil-L-triptof;il-L-metionin és glicin-metilészter felhasználásával N-amiloxikar-bonil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glicinamidot állítunk elő. Olvadáspont: 172—175' C°. [a]20 D = —10,6° (c = 'l, dimetilformamid). 6. példa: 5,1 g t-butoxikarbonil-L-triptofil-L-métionil-glicü-rnetilésztert 10 ml 8%-os nietanolos sósavban feloldunk. 1 órát állni hagyjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot 20 ml kloroformban feloldjuk és az oldatot trietilaminnal semlegesítjük. Ezután 4,5 g izobutoxikarbonil-glicin-p-nitrofenilészter 20 ml kloroformban képzett oldatát adjuk keverés közben az előző oldathoz 10 C°-on. A reakeióelegyet éjjelen át állni hagyjuk. Állás után 10%-os sósavval és 5%-os nátriumhidrogénkarbonáttal, majd vízzel kimossuk, végül szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A bepárlási maradékot etüacetátfaan feloldjuk, majd kristályos termék kicsapása céljából petrolétert adunk hozzá. A képződött nyers kristályokat etanol-etilacetát 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 7,3 g N-izo-butoxikarbonil-glicil-L-triptdfil-L-metionil-glicin-metilészterhez jutunk. Olvadáspont: 162—164 C°. [a]2 ° D = —23,0° (c=l, metanol). Analízis a C26 H3 7 iN s 0 7 S képlet alapján. Számított: C: 55,40% H: 6,62% N: 12,43% Talált: C: 55,55% H: 6,69% N: 12,12%. Az 1. példa (4) változata szerint N-izo-butoxikarbonil-gliicil-L-tiriptofil-L-rnetioml-glicin-metilésztert reagáltattunk és a feldolgozás során kapott maradékot metanol-etilacetát-elegyből átkristályosítjuk. Ilyen módon N-izo-butoxikar-bonil-glicil-L-triptofil-L-metionil-glicinamidot kapunk. Hozam: 85%. Olvadáspont: 205—206 C°. [«]2<iD == —6,15° (c=l, ecetsav). Analízis a CagHsgOtfNgS képlet alapján. Számított: C: 54,74% H 65 Talált: C: 54,32% H 6,62% N: 6,59% N: 15,32% 5
