159671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
5 15Ö671 6 általános képletű vegyületet rövidszénláncú alkánsavval (pl. eoetsavval, propionsavval, vajsavval stb.) reagáltathatjuk vízelvonószer (pl. polifoszforsav, foszforsavaribidrid, tömény kénsav stb.) jelenlétében, vagy a reakciót rövidszénláncú alkánsavak reakcióképes származékaival, pl. rövidszénláncú alkánsavanhidriddel (mint eeetsavanhidriddel, propionsavanhidriddel stb.) vagy rövidszénláncú alkanoilhalogeniddel (pl. acetilkloriddal, acetilbromiddal, propionilkloriddal, butirilkloriddal, kaproilkloriddal stb.) végezhetjük. Ha acilezőszerként rövidszénláncú alkanoilhalogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen bázis (pl. piridin, trietilamin, dimetilanilin) jelenlétében végezzük. Az aoilezést általában szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleteken, megfelelő ideig végezzük. A reakció során (Ib) általános képletű termékeket kapunk — ahol R1 , R 3 , R 4 , X és Y jelentése a fent megadott, és R5 rövidszénláncú alkanoil-csoportot, pl. acetil-, propionil-, butiril- stb. gyököt jelent. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint (Ib) képletű vegyületeket állítunk elő. A kapott (I) általános képletű vegyületeket — azaz az (la) és (Ib) képletű vegyületeket — megfelelő oldószer (pl. vízben, metanolban, etanolban stb.) szerves vagy szervetlen savval (pl. ecetsavval, oxálsavval, malonsavval, borkősavval, maleinsavval, citromsawal, tejsavval, glükonsavval, aszparaginsavval, sósavval, brómhidrogénsavval, kénsavval, salétromsavval, perklórsavval stb.) kezelve savaddiciós sóikká alakíthatjuk. Gyógyászati felhasználás céljából az (I) általános képletű benzotiazepin-származékokat vagy nem-toxikus savakkal képezett addíciós sóikat enterális vagy parenterális alkalmazásra megfelelő szerves vagy szervetlen gyógyászati hordozóanyagokkal elegyítve gyógyszerkészítményekké alakíthiatjuk. Az orális alkalmazásra szánt vegyületek előnyösen tabletták, kapszulák, porok vagy folyékony készítményeik, pl. szuszpenziók, oldatok, emulziók vagy szirupok formájában készítjük ki. A tablettákat a szokásos hordozóanyagok (pl. nátriumcitrát, laktóz, mikrokristályos cellulóz, keményítő stb.), lubrikánsok (pl. vízmentes kovasav, hidráit ricinusolaj, magnéziumsztearát, nátriumlaurilszulfát, talkum stb.) és kötőanyagok (pl. keményítőpép, glükóz, laktóz, akáciagumi, zselatin, mannát, magnéziumtriszilikát, talkum stb.) felhasználásával állíthatjuk elő. A folyékony készítményekhez a szokásos folyékony hordozóanyagokat használhatjuk fel. A szilárd készítmények 5—95% hatóanyagot, és maradékként 5—9Q<y0 szokásas gyógyászati hordozóanyagot tartalmazhatnak. Ha a hatóanyagot vizes oldat, pl. injekció formájában használjuk fel, az oldat az összmennyiségre számított 0,05—0,5 súly% hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 5 1. példa: 13 ml diimetilszuWoxidhoz 0,6 g 43,9%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 60 C°-on 1 órán át keverjük. 10 Az elegyhez 0,9 g 2-(4-klórfeml)-)-3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepinj 4l(5!H)-ont adunk, és a kapott elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 15 Az elegyhez ezután 0,5 g ^-dimetilamdnoetüklorid 3 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük, 'és az elegyet 1 órán át 60 C°-on melegítjük, majd jeges vízre öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres réteget 10%-os sósav-20 val extraháljuk. A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és ismét éterrel extraháljuk. Az éteres réteget szárítjuk és az étert lepároljuk. 0,76 g kristályos anyagot kapunk. Etanolos átkristályosítás után 0,65 g 2-i(4-klór-25 fenil)-3-hidroxi-! 5-(/?-dimetilaminoetil)-'2, ; 3-dihidroHl;5-benzotiazepi in-4i(5H)-ont kapunk, op.: 10i8—110 C°. A terméket éterben oldjuk és az oldatba sósavgázt buborékoltatunk. A kapott hidroklorid etanolos átkristályosítás után 215— 30 217 C°-on olvad. .. 2. példa: 35 13 ml dimetilszulfoxidhoz 0,6 g 43,9%-os nátriumhidridet adunk, és a kapott elegyet nitrogénatmoszférában 60 C°-on 1 órán át keverjük, majd 1,5 g 2-1 (4-metilfenfil)-3-hidroxi-2,3~ -diihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-ont adunk hoz-40 zá szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet szobahőfókon 1 órán át keverjük. A kapott elegyhez 0,74 g '^-dimetilaminoetilklorid 3 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük, majd 50 percig 50 C°-on 45 melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon kezeljük, és olajos termék alakjában 1,68 g 2-i(4-metiÍfeml)-3-ihidroxi-5-(J í?-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l,5-íbenzotiazepin-4(5H)-ont kapunk. Az olajat éterben oldjuk és 5Q az oldatba sósavgázt buborékoltatunk. A kapott hidrokloridot metanolból átkristályosíjuk. 1,13 g, 238—241 C°-on olvadó kristályos terméket kapunk. 55 3. példa: 98 mg 43,9%-os nátriumlhidrid és 10 ml dimetilszulfoxid elegyéhez szobahőmérsékleten 60 0,6 g 2-(4-metoxiifenil)-3Jhidroxi-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5iH)-ont adunk. Az elegyet 30 percig szobalhőmérsékleten keverjük, majd 0,23 g ß-dimetilaminoetilklorid 2 m! dimetilszulfoxiddal képezett oldatát csepegtet-65 jük hozzá, és a kapott elegyet 45—50 C°-on S
