159671. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiazepin-származékok előállítására
7 159671 H 1,5 órán át melegítjük. Az elegyet az 1. példában megadott módon kezeljük, és 550 mg nyers 2-(4-metoxifenil)-3-hidroxi-5-(/?-dimetilaminoetil)-7-:klór-2,3-dihidro-íl,5-benzotiazepin-4i (5H)-on bázist kapunk. A bázist kismennyiségű éter hozzáadásával kristályosítjuk, a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 320 mg, 145— 147 C°-on olvadó szabad bázist kapunk. A szabad bázist az 1. példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. Etanolos átkristályosítás után 310 mg, 217—220 C°-on olvadó hidroklorid ot kapunk. 4. példa: 15 0,24 g 43,9%-os nátriumhidrid és 15 ml dimetilszulfoxid elegyéhez szobahőmérsékleten 1,5 g 2-{4-klórfenil)^3-Mdroxi-7-klár-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(3H)-ont adunk. Az ele- 20 gyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. majd 0,61 g ß-dimetilaminoetilklorid 3 ml dimetilszuMoxiddal képezett oldatát csepegtetjük be, és az elegyet 1 órán át 50 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt mó- 25 don kezelve 1,24 g 2H(4-iklórfenil)-3-hidroxi-5-->(ß-dimetilaminoetil) -7^klór - 2,3-dihidr o-l ,5--benzotiazepin-4(5H)-on hidrokloridot kapunk, op.: 194—197 C° (etanol-éter elegyből átkristályosítva). 30 Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonlóan az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2J(3,4,5-trimetoxifenil)-3-hidroxi-gH(/?-dimetilaminoetil)-7--klór-2,3-diihidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)-on 35 perklorát, op.: 145=—450 C° (etanolból átkristályosítva); 2,'(4-metilfenil)-3-!hidroxi-5-i (/?-dimetilaminoetil)-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5!H)-on hidroklorid, op.: 178—,180 C° (etanolból átkristályosítva); 2-l(2,4-diklórfenil)-3- 40 ^hidroxi-5-J (; y ő-dimetilaminoetil)-7-klór-2,3-dihidro-1,5-benzotiazepin-<4(5H) -on hidroklorid, op.: 217—219 C° (etanolból átkristályosítva), stb. 5. példa: 1,5 g 2-ifenil-3-hidroxi-2,3-dihidro-!l,5-benzotiazepin-4i(5iH)-on 25 ml dioxánnal képezett oldatához 25 C°-on 0,3 g 43,9%-os nátrium'hidridet adunk, és az elegyet 25 C°-on 1 órán át keverjük, majd 40 C°-on 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 20 C°-on 0,87 g '/f-dimetilaminoetilklorid 5 ml dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük, és a kapott elegyet 5 órán át 55—65 C°-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljük, a maradékot kloroformban oldjuk és 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és éterrel extraháljük. Az éteres réteget vízzel mossuk, szárítjuk és az étert lepároljuk. A kapott 500 mg kristályos terméket etanolból átkristályositjuk. 460 mg 2-fenil-3--hidroxi-5-(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dil hidro-l,5--benzotiazepin-4{5H)-ont kapunk, op.: 123--124 C°. A hidroklorid 215—218 C°-on olvad (etanolos átkristályosítás után). 6. példa: 3,0 g 2-{4-metoxifeml^34údroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5;H)-on 60 ml dioxánnal képezett oldatához szobahőmérsékleten 0,55 g 43,'9%-os nátriumhidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az elegyhez 20 C°-on 1,46 g '/?-dimetilaminoetilklorid 8 ml dioxánnal képezett oldatát csepegtetjük, és 6 órán át ©0 C°-on keverjük. Az elegyet az 5. példában leírt módon dolgozzuk fel, és a kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. 0,46 g 2-i(4-metoxifenil)-n3^hidroxi-5-(/5--dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l,5-benzodiazepin-4(5H)-on-t kapunk, op.: 105—107 C°. A hidroklorid 225—228 C°-on olvad (etanolos átkristályosítás után). Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 2-í(3,4-dimetoxifenil)-3-hidroxi-5J(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-il ,5-benzotiazepin-4(5H) -on^hidroklorid, op.: 149—151 C° (etanolból átkristályosítva); 2--(3,4,5-trimetoxifenil)^3-hidroxi-5H(/?-dimetilaminoetil)-2,3-dii hidro-l,5-benzotiazepin-4(5H)_ -on-hidrobromid, op.: 179—180 C° (etanol-éter elegyből átkristályosítya); 2-(2,4-diklórfenil)-3-4iidroxi-5H(/?-dimetilaminoetil) -2,3 - dihidr 0-1,5--benzotiazepin-4(5H)-on hidroklorid, op.: 215— 217 C° (etanolból átkristályosítva); 2-fenil-3-^hidroxi-5-:(/ ?-dimetilaminoetil)-7-klór-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(ö;H)-on hidroklorid, op.: 228—'230 C° (metanolból átkristályosítva); 2-- (3,4-dimetoxifeml)-3-hidroxi^5-'4/?- dimetilaminoetil)-7-klór-J2,3-dihidro-l,5-benzotiazépin-4(5H)-on hidroklorid, op.: 154—158 C° (etanolból átkristályosítva), stb. 7. példa: 0,6 g 43,9%-os nátriumhidrid és 30 ml dimetilszulfoxid elegyét nitrogénatmoszférában 60 C°-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 3 g 2-fenilH3-hidroxi-2,3-dihidro-l,5-benzotiazepin-4(5iH)-on-t adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át 25—28 C°-on keverjük, majd 1,75 g y-dimetilamirao-n-propilklorid 5 ml dimetilszulfoxiddal képezett oldatát csepegtetjük be, és az elegyet 70 percig 50—53 C°-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos réteget 10%-os sósavval extraháljuk, a vizes réteget káliumkarbonáttal meglúgosítjuk és ismét kloroformmal extraíháljük. A kloroformos réteget szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. 3,0 g 2-feml-3-hidroxi-5-{y-dimetilamino-n-propil) --2,:3-dihidroil,5-benzotiazepin-4(5,H)-on-t kapunk, op.: 103—104 C°. A terméket éterben oldjuk és az oldatba sósavgázt buborékoltatunk. A kapott hidrokloridot etanolból átkris-10 15 20 25 50 55 60 4
