159669. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(5-nitro-2-imidazolil)-benzimidazolok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 159669 10 réteg-kromatográfiával történő feldolgozás után 70 mg l-:(2-morfolino-etil)-2-i(5-nitro-l-metil-2--imidazolil)-benzimidazolt kapunk. 25. példa: 11 g (78 mmól) 5-nitro-l-etil-imidazolt 11,7 g paraformaldéhiddel 57 ml dimetilszulfoxidban 48 óra hosszat 110 C°-on zárt csőben hevítünk. Az illékony komponenseket 100 C° fürdőhőmérsékleten és 1 Hgmm nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot kétszer benzolból átkristályosítjuk. 5,il g 5-nitro-l-etil-2~hidroximetil-imidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 101 C°. 3,42 g fenti vegyületet 113 ml benzolban 15 g ólomtetriaaeetáttal 8 óra hosszat forralunk.. A benzolos oldatot lehűtjük, szűrjük, semlegesre mossuk és szárítás után vákuumban bepároljük. A bepárlási maradék 2,317 g olaj alakú 5--nitro-1 -etil-2-imidazolil-aldehid. 5,08 g fenti aldehidet 60 ml etanolban megemelt hőmérsékleten feloldunk, majd ehhez 2,37 g hidroxilamin-hidroklorid 12 ml etanolban és 4,8 ml piridinben készített forró oldatát adjuk hozzá, 3 perc forralás után 0 C°-on 1,2 g vizet adunk hozzá, 1 óra hosszat keverjük, majd leszívatjuk. 4,49 g oximot kapunk, amelynek olvadáspontja 232 C°. 4,30 g fenti oximot 1,14 ml foszforoxikloriddal 3 óra hosszat 100 C°-on keverünk. Keverés után a reakcióelegyet vízre öntjük, így 3,24 g 5-nitro-il-'etilH2^imidazolil-karbonsaívnitrilhez jutunk, amelynek olvadáspontja 78 C°. 3 g fenti nitrilt 0, 61 g kálium-tercier-butanoláttal 56 ml etanolban 4 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet leszívatjuk, az anyalúgot bepároljuk és ismét leszívatjuk, ily módon összesen 1,95 g 5-nitro-l-etil-: 2-imidazolil-iminokarbonsavias etilészterhez jutunk, ennek olvadáspontja 51 C°. Az utóbbi vegyületet 1,66 g 2-l(2-dimetilamino-etil-aimno)-anilinnal az 1. példa szerinti módon reagáltatjuk, azzal az eltéréssel, hogy lehűtés és leszívatás előtt az oldatot kisebb mértékben bepároljuk. 1,5 g l-,(2-dimetilaminoetil)-i2-.(5-~nitro~lretil-2-imidazolil)4>enzimidazol-hidrogénkloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 243 C°. 26. példa: 4,0 g 5-nitroHl-butil-2Jhidroximetil-imidazolt ólomtetraaeetáttal kezelünk, majd a 25. példa szerinti módon feldolgozzuk. Olaj alakjában 3,03 g 5^nitro^l-butil^2-imidazolilaldehidet kapunk. Ha ezt a vegyületet hidroxilaminnal reagáltatva a megfelelő oximmá (olvadáspontja 230 C°) átalakítjuk, fosztforoxikloriddal víz lehasítása közben olaj alakú nitrillé átalakítjuk, akkor az 5-nitro-l-butil-2-imidazolil-iminokarbonsavas etilészter (olvadáspontja 60 C°) előállítása a 25. példában leírt reakciókkal történhet. Ha 225 mg így kapott vegyületet 168 mg 2-i(2-dimetilamino-etil-amino)-anilinnal a 25. 5 példa szerinti módon reagáltatunk, akkor 86 mg 1 H(2-dimetilaniinoetil)H2^(5-nitro-l-butil-2--imidazolil)-benzimidazol-hidrokloridhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 221 C°. 27. példa: 15 g o-nitro-brómbenzol és 13 g 3-dibutilamino-propílamin keverékét 15 g vízmentes nátri-15 umacetáttal 7 óra hosszat 135 C°-on keverünk. A reakcióelegyet 70 ml 6 n sósavban és 80 ml vízben felvesszük, az át nem alakult o-nitro-brómbenzolt vízgőzdesztillációnak vetjük alá, a desztillációs maradékot káliumhidroxiddal 2Q meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk, így az éteres kivonat ledesztillálása után 12 g 2-<3--dibuti, laimino-propilamino)-initrobenzollhoz jutunk. Ennek forrpontja 0,1 Hgmm nyomáson 140^160 C°. 25 6,15 g fenti vegyületet 40 ml etanolban 140 mg 10%-os palládium-tartalmú aktívszénnel és 3 ml 80fl /o-os hidrazinhidráttal 24 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet leszűrjük és bepároljuk, így 5,65 g olaj alakú 2-(3-dibutilamino-prapilamino)^anilinhoz jutunk. 2 g fenti diamint 1,45 g 5-nitro-l-metil-2~imidazolil-iminokarbonsavas etilészterrel az 1. példa szerinti módon reagáltatjuk, a képződött csapadék azonban erősen szennyezett. Az anyalúgból ezzel szemben 10%-os káliumhidroxiddal való lügosítás után 56,3 mg l-!(3-dibutilamino-propil)-2r-{5-nitro-l-metil-2-imidazolil)-!benzimidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 79 C°. 28. példa: 15 g o-nitro-brómbenzolt a 27. példa szerint 11 g 3-morfolino-propilaminnal reagáltatva 9,23 45 g 2-(3-morfolino-propilamino)-nitrobenzollá alakítjuk át, amelynek forrpontja 0,1 Hgmm nyomáson 177—187 C° között van és a lombikban megszilárdul (olvadáspontja 41—43 C°). 5,7 g nitrovegyületet a 27. példa szerint hidra-50 zin-palládium keverékkel redukálunk, ily módon 4,7 g 2-i(3-morfolin-propilaimino)-anilint kapunk olaj alakjában. 2,95 g diamint az 1. példa szerint 2,5 g 5-nitronl-metil-2-imidazolil-iminokarbonsavas etilészterrel reagáltatjuk. 55 3 g l-{3-morfolino-propil)-2-i(5-nitro-l-metil-2--imidazolil)-! benzimidazolt kapunk, figyelemreméltó módon szilárd bázis alakjában, amelynek olvadáspontja 142 C°. 60 29. példa: 3,15 mg 2-[5-nitro-lH(2-aoetoxi-etil)-2-irnidazolilj-benzimidazolt 8 ml etanolban 4 ml kon-95 oentrált vizes sósavval 1 óra hosszat forralunk. s
