159667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható kortikoidok előállítására
5 159667 6 Savaddieiós termékek képzésére azok a fiziológiailag elviselhető savak alkalmasak, amelyeket szokásos módon szerves nitrogénvegyületeknél alkalmazunk. Alkalmas savak például a következők: sósav, hidrogénbromid, foszforsav, eoetsav, propionsav, tejsav, borkősav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, szalicilsav, nikotinsav, adamantánkarbonsav és mások. A körvetkező példák a találmány szerinti eljárás közelebbi megvilágítására szolgálnak. 1. példa: 40 ml absz. piridint —15 C°-ra hűtünk és folytonos keverés közben 2,50 ml frissen desztillált kéntrioxidot csepegtetünk hozzá olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet —5 C° fölé ne emelkedjék. Ehhez az oldathoz 20 g ecf,9-difluor-ail)?,2i l-dihidroxi-1 16a-metil-l,4--pregnadién-8,20-dio<nt adagolunk, majd ezt 10 ml piridinnel utánaöblítjük. A reakciókeveréket 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. 400 ml vízzel hígítjuk, további 30 percig keverjük és 70,5 ml 1 n nátronlúggal a pH-t 8,5-re állítjuk be majd a piridin eltávolítása. végett metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 1 n nátronlúggal 8-as értékre állítjuk és az oldatot vákuumban 40 C°-os fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, a nátriumszulfátot leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk és szárítjuk. így nátrium-(6ia,9-difluor-lly3-hidroxiJ3,2;0-d:ioxo-16ia-metil-l,4-pregnadién-21-il)-szulfátot kapunk. Olvadáspont: 180 C° (bomlás közben); UV: «238 = 16100, kitermelés: az elméleti 90%-a. 2. példa: 3. példa: 1,5 g 6a-fluor-llß,2i-dihidroxi-lßa-metil-l,4--pregnadién,-3,20-diont 10 ml piridinben oldunk és 0,8 g piridin-S03-adduktummal együtt keverjük szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában. Azután a reakcióelegyíhez 0,02 ml vizet adunk, 2 óra hosszáig keverjük és 100 ml száraz éterben belecsepegtetjük. A kivált csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk és 15 ml abszolút metanolban oldjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátriummetilát-oldattal 9,85-ös értékre állítjuk, majd 16 óra múlva a megváltozott pH-t újból 9,85-re állítjuk és a kivált nátriumszulfátot leszivatjuk. A szűrletet betöményítjük és étert adunk hozzá. A kivált csapadékot leszivatjuk és megszárítjuk. Az így kapott nátrium-^(6a-fluor-1 l^-lhidroxi-3,20-dioxío-l®a-metil-'l ^4--pregnadiénJ2íl-il)-szullfát 190 C°-on bomlás közben olvad. A kitermelés az elméleti 70%-a. 4. példa: 20 g 6a-fluor-n/?,'21-<litadroxi-<16a-metil-l,4--pregnadién^3,i20-diont 200 ml piridinben oldunk, majd hűtés és keverés közben hozzácsepegtetürik 20 ml . metánszulfonsavkloridot, 30 perc reakcióidő múlva a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük és a kivált 21-mezilátot leszűrjük. Az így kapott ßa-fluor-lli/S-hidroxi-21-meziloxi-l 6ia-imetiH ,4-pregnadién-3,20-dionból 15,4 g-ot 500 ml aqetonban oldunk és 15,4 g 400 ml acetonban oldott nátriumjodidot adunk hozzá 15 perc alatt forralás közben. A reakcióelegyet megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot hígított nátriumszulfátoldattal elkeverjük, leszivatjuk, vízzel mossuk, 300 ml acetonban oldjuk és melegen 120 ml vízzel kicsapjuk. Lehűlés után 14,1 g 6a-fluor-2! l-jód-[l!i; / ÖHhidrioxi-;16ia-metil-l,4-pregnadién-3,20-diont kapunk, mely 157—4160 C°-on bomlik. 14,1 g 21-jódvegyületet 700 ml acetonitrilben oldunk és 14,1 ml ortofoszforsavval és 42 ml trietilaminnal keverve 3 órán át hevítjük visszafolyató hűtő alkalmazása mellett. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük, a maradékot metanolban felvesszük és az oldat pH-ját 1 n metánolos nátronlúggal 11-es értékre állítjuk be.'A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 70 ml metanolban felvesszük, majd éter hozzáadásával a dinátriumsót kicsapjuk. A dinátriumsó metanolban oldva, majd újból kicsapva tisztítható, így 11,9 g dinátrium-i(0ahfluor-ll'^-hidr-oxi-3,20^dioxo-iI6ia,-Jmetil-il,4-pregna'dién-i21-il)-foszfátot kapunk. UV: Í2 42=15 400; [ia]D =+96,7° (c=l, víz). 5. példa: 3 g 6a,9-difluor-li:/ ?,2íl-dihidroxí-16a-metil-!l,4-pregnadién-i3,20-diont a 4. példában leírt módon átalakítunk és feldolgozunk. Az eljárás folyamán 1,97 g di-nátrium^&oíjQ-difluor-ll^-Ihidroxi-i3,20-dioxo-li6!a-metil-l,4-pregnadién-21-il)nfoszfátot kapunk. UV: £23 4 = 15 700; [a\D = +89,3° (c = 1, víz). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 65 60 1,64 g 6a-fluor-9-klór-,l 1^,21-dihidroxi-16a-metil-!l,4-pregnadién-3,! 20-diont 10 ml piridinben oldunk és 0,8 g piridin-S03-adduktummal 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldathoz ezután 0,0í2 ml vizet adunk, 2 órán át keverjük és 100 ml éterbe csepegtetjük bele. A kivált. csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk és 15 ml abszolút metanolban oldjuk. Az oldat pH-ját 1 n nátriumhidroxid-oldattal 9,,85-re állítjuk be, majd 16 órai állás után a megváltozott pH-t újból 9,'85-ös értékre állítjuk és a kivált nátriumszulfát-csapadékot leszivatjuk. A szűrletet betöményítjük és étert adunk hozzá, a kivált csapadékot leszivatjuk és vákuumban 30 C°-on megszárítjuk. Így nátrium-(6a-fluör^9-klór-ll|/ ff-lhidroxi-3,!20L-dioxo-ili&a-metil-l,4-pregnadién-2il-il)-szulfátot kapunk. Olvadáspont: 197 C° (bomlás közben). 3
