159667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vízoldható kortikoidok előállítására
159667 4 Az endotoxin-sokkra gyakorolt hatást M. S. Brook és munkatársai [Endocrinology 69 (1961), 867. oldal] szerinti módosított kísérletben a következőképpen határoztuk meg: 100—120 g súlyú patkányok mellékveséjét műtéti úton eltávolítottuk és másnap gyenge narkózisban levő állatokba intravénásán (i. v.) 5y/il 00 g testsúly mennyiségű endotoxint adagoltunk. Közvetlenül az endotoxin-injekció után vittük be a kortikoidot. Meghatároztuk azt az ED50 dózist, amelynek adagolása után 24 óra múlva az állatok 50°/o-a életben maradt. Az eozinofilén-tesztet Speirs és Meyer [Endocrinology 48 (1951) 316. oldal) módosított módszere szerint ugyancsak mellékveséjüktől megfosztott patkányokon végeztük el. Az eozinofilén-szám megállapítása után 0,2 ml/100 g testsúly mennyiségben szubkután (s. c.) adagoltuk a vizsgálandó oldatot. Az injekció beadása után négy óra múlva a vénából vért vettünk és meghatároztuk az eozinofilén-számot. Az így kapott eozinofilénsszámot az előbb meghatározott kiindulóértékkel összehasonlítottuk és megállapítottuk azt az ED50 dózist, amely az eozinofilén-számot 50%-kal csökkenti. A táblázatban feltüntetett kísérleti eredmények világosan bizonyítják, hogy az endotoxin-sokk és az eozinofilén-csökkentő hatás a II— IV találmány szerinti vegyületeknél jóval kifejezettebb, mint az I-gyel jelzett összehasonlító anyagnál. Az új vegyületek 14—200 y-nyi mennyiségével már ugyanaz a hatás érhető el, mint az összehasonlító anyag 1000—6000 y-nyi mennyiségével. Az új hatóanyag vizes oldatban parenterálisan vagy lokálisan használható fel. A vízben oldott készítményt akkor alkalmazzuk, ha azt akarjuk, hogy az anyag meglehetősen gyorsan és intenzíven hasson. Kitűnő farmakológiai tulajdonságaik alapján a készítmények parenterális felhasználása a következő esetéknél előnyös: baleset utáni sokk, égés, operációk, mérgezés utáni vérkeringési zavarok, szívinfarktus, tüdőembólia, súlyos fert-zések és allergiás reakció esetén, status asthmaticus-nál, kontrasztanyagok alkalmazása esetén fellépő rendellenességeknél stb. Az új hatóanyagokat felhasználhatjuk továbbá vizes szem-, orr- és fülcseppek alakjában gyulladásgátlóként, különösen olyan esetekben, ahol a különben nélkülözhetetlen olajos oldásíközvetítők gyakran nem kívánatos mellékreakciókat idéznek elő. A 21-fcemiszulfát-alkálifémsók előállítása végett a 21-hidroxi-vegyületeket ismert módszerek alkalmazása mellett, különösen piridin-kéntrioxid-adduktummal történő reakció útján sa-5 vanyú kénsavészterekké alakítjuk, majd ezekből ugyancsak ismert módon fiziológiailag elviselhető bázisokkal sókat képezünk. Fiziológiailag elviselhető bázisokként alkálifém-, különösen nátriumhidroxid, -metilát, -butilát stb. 10 jöhetnek számításba. A találmány szerinti 21-monofoszforsavészter-di-alkálifémsókat ugyancsak önmagában ismert módon állítjuk elő. Így például a 21-15 -ihidroxi-vegyületéket szulfonsavkloriddal, előnyösen mezilkloriddal, piridines közegben 21--szulfonátokká alakítjuk. Ha a 21-szulfonátokat alkálijodiddal acetonos közegben melegítjük, a 21-jódvegyületeket kapjuk, amelyekből 20 valamely szerves bázis jelenlétében iners oldószerben történő hevítés útján állítjuk elő a 21-monofoszfátokat, A foszforsavval való átalakításnál szerves bázisként valamely alkilamin, mint trietilamin szolgálhat. Iners oldószerként példaképpen acetomtril, dimetilszulfát és dimetilacetamid említhetők. Alkálifémsók előállítása végett a foszforsavmonoésztert alkáliihidroxiddal alkoholos oldatban 11-es pH-ig lűgosítjuk. Az alkálifémsót a megszűrt és betöményített alkoholos oldatból éterrel kicsapjuk és szokásos módon elkülönítjük. A találmány szierinti (I) általános képletű 21--aminoacilátokat és sóikat (Y=CO{CH2) n — 25 30 35 40 45 50 55 60 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 21-hidrtoxi-vegyületeket önmagában ismert módon észterezzük és ezt követően az észtert ugyancsak ismert módon fiziológiailag elviselhető bázisokkal, illetve kívánt esetben fiziológiailag elviselhető savakkal sókká alakítjuk. 65 -N Rs R.4 és —eO(OH2 )„—N Ra R4 • HX) önmagában ismert módon a 21-hidroxi-vegyületekből állíthatjuk elő. A 21-hidroxi-vegyületet például valamely halogénalkánkarbonsav-származékkal, mint klóracetanhidriddel, brómaoetan'hidriddel vagy ^-brómpropionilkloriddal szerves bázis, mint piridin jelenlétében a 21-halogénaciláttá alakítjuk. A reakciót célszerűen valamely iners oldószer, mint pl. éter jelenlétében előbb jég-, gel való hűtés közben végezzük, majd szobahőmérsékleten fejezzük be. A 21-halogénacilátot R3R4NH általános képletű aminnal a 21-aminoaciláttá alakítjuk át. Aminokomponensekként előnyösen szíekunder alifás és ciklusos aminők, mint dietilamin, pirrolidin, piperidin, piperazin, N-ihelyettesített piperazinok, morfolin stb. jönnek számításba. A 21-halogénacilátoknak aminokkal történő átalakítása egyszerű módon úgy történik, hogy a komponenseket egymással összekeverve hevítjük. A reakciónál célszerűen felesleges mennyiségben jelenlevő amin szolgál oldószerként, de kivitelezhető a reakció hígított oldószerben is. Az így kapott 21^aminoacilátokat ismert módon savakkal a megfelelő savaddiciós termékekké alakíthatjuk át. 2
