159659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on-származékok és sóik előállítására
9 szerekkel reagáltatva (I) általános. • képletű 1,4--benzodiazepin-származékokká alakítjuk. Az eljárásban oxidálószerként pl. ózont, hidrogánperoxidot, persavakat (pl. perihangyasavat, perecetsavat, perbenzoesavat), krómsavat, káliumpermanganátot, mangándioxidot, vagy hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. A reakció szobahőmérsékleten általában könnyen végbemegy, kívánt esetben azonban a reakciót az elegy melegítésével vagy hűtésével szabályozhatjuk. Oxidálószerként előnyösen krómsavat vagy ózont alkalmazunk. A reakciót célszerűen oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Az oldószer a felhasznált oxidálószertől függően pl. víz, aceton, széntetraklorid, ecetsav, kénsav, vagy hasonló anyag lehet. Az oxidálószert sztöchiometrikus, vagy azt meghaladó mennyiségben alkalmazzuk. A reakció hőmérséklete az oxidálószertől függően változik. Ha az oxidációt ecetsav jelenlétében krómsavval végezzük, a krómsavat előnyösen azekvimoláris mennyiség 2—3-szorosának megfelelő mennyiségben alkalmazzuk, és a reakciót szobahőmérsékleten hajthatjuk végre. A (II) általános képletű 2-aminometiMndol-származékot az oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oxidálószert keverés közben adjuk az oldathoz vagy szuszpenzióhoz. A reakció 24 óra alatt általában végetér. Ha oxidálószerként ózont alkalmazunk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. A 2-ammometil-indol-származékot oldószerben, pl. hangyasavban, ecetsavban, széntetrakloridban vagy valamely hasonló anyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és az oldatba vagy szuszpenzióba keverés közben ózontartalmú oxigént buborékoltatunk. A benzodiazepin-származékot a reakcióelegy előzetes semlegesítése után, vagy semlegesítés nélkül extrakcióval, és az oldat szárazra párlásával különíthetjük el. A kapott nyers terméket kívánt esetben ismert módon, megfelelő oldószerből, pl. etanolból, izopropanolból vagy hasonló anyagokból végzett átkristályosítással tisztíthatjuk. A fenti eljárás során képződött 1,4-benzodiazepin-származékokat savaddiciós sóik formájában is elkülöníthetjük pl. úgy, hogy a reakcióelegyet savval, pl. ásványi savval, így sósavval, .kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy krómsavval, vagy szerves savval, pl. maleinsavval, fumársavval, borostyánkősavval, hangyasavval vagy ecetsavval kezeljük. A (II—a) általános képletű ^helyettesített, és a (II—b) általános képletű N-ihelyettesítétíen 2-aminometil-indol-szárniazékokat a fenti eljárással (I—a) általános képletű N-helyettesített, ill. a megfelelő általános képletű N-ihelyettesítetlen-1,4-benzodiazepin^származékokká alakíthatjuk. A képletekben Rj, R2 és R5 jelentése a fent megadott. A fenti eljárással pl. a következő 1,4-benzodiazepin-^származékokat állíthatjuk elő: l-fenil-10 -5-metil-7-klór-l ,3-dihidro-2H^l ,4-ibenzodiazepín-2-on, l-feml-5-metil-l,3-dihidro-2.H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -fenil-5-etil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-4,4-benzodiazepin-2-on, l-fenil-^-propil-T-5 -klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1--(o-fluorfenil)^5-metil-74dór-l ,3-dihidro-2H-l ,4--benzodiazepin-2-on, 1 -(p-klórfenil)-5-metil-7--klór-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1,5--dimetil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-'l ,4-benzodiazepin-10 -2-on, l,5-dimetil-7-metoxi-l,3-dihidro-2H-4l,4--benzodiazepin-2-on, l,5,7-trimetil-l,3-dilhidro-2H-1,4-<benzodiazepin-2-on, í ,5-dimetil-7-trilfluormetil-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 1 -metil-5-etil-7-klór-l ,3-dilhidro-2H-l ,4-benzodi-15 azepin-2-on, l-metil-5~n-propil-7-klór-l,3-di,hidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-metil-5-izopropil-7-klór-l ,3-dihidro-2H-l ,4-ibenzodiazepin-2-on, 5-benzil-7-klor-l ^-di'hidro^H-l ,4-benzodiazepin-2-on, l-etil-5-benzil-7-klór-l,3-dihidro-20 -2H-l,4-benzodiazepin-2-on, l-propil-5-benzil-7--klór-1,3-dihidro-2iH-l, 4-benzodiazepin-2-on, 1 --metil-5-benzil-7^b;róm-l, 3-dihidro-2H-l ,4~benzodiazepin^2-on, l-ciklopropilmetil-5-ibenzil-7-klór-l,3-dihidro~2H-4,4-benzodiazepin-2-on. 25 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. .,0 1. példa: 5 g 3-benzil-5-klór-indol-2-karbonsav-etilészter 70 ml acetonnal készített oldatához 1,3 g káliumhidroxidot 2 ml vízzel készített oldatát & adjuk. Az elegyhez keverés közben 3 g dimetilszulfátot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az acetonl csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot 100 ml vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. Színtelen olajként 5,1 g 3~benzil-5-klór-<l-metil-indol-2-karbonsav-etilésztert kapunk. A termék infravörös spektrumában 2980, 1710, 1608, 1530 és 1500 cm_1 -nél jelennek meg abszorpciós sávok. A fenti módon kapott 3-benzil-5»klór-l-metil-indol-2-karbonsav-etilészter és metanolos káliumhidroxid-oldat elegyét 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a metanol főtömegét lepároljuk, a maradékot 200 ml vízben oldjuk és szűrjük. A szűr letet hűtés közben tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és. szárítjuk. 3-benzil-5-klór-l-metil-indol-2-karbonsavat kapunk, op.: 223— 224 C° (bomlás). A kiindulási anyagként felhasznált 3-benzil-5-klór-indol-2-karbonsav-etilésztert a következőképpen állítjuk elő: 8,41 g p-klóranilin, 16 ml tömény sósavoldat és 16 ml víz elegyét oldatképződésig melegítjük, majd 0 C°-ra hűtjük. Az elegyhez keverés közben, fél óra alatt 65 4,5 g nátriumnitrit 6 ml vízzel készített oldatát 5
