159657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aminoalkil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
19 159657 20 b) lépés: 2 g htiumalumíniumhidrid 300 ml száraz éterrel készített szuszpenzi ójához keverés közben 4,4 g 5-klór-4t(2'-dietilamino-etil)-3-(o-fíuorfenil)-indol-i2-karboratril 30 ml száraz éterrel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük, és 30 ml vizet adunk hozzá. Az éteres réteget elkülönítjük, nátriumszülfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Sárga olajos maradékként 4,1 g 2-aminometil-5-klór-(2'~dietilamino-etil)^3-»(o-fluorfendl)-indolt kapunk. A bázist fölöslegben vett alkoholos sósavoldattal kezelve a dihidrokloridot állítjuk elő. Etanolos átkristályosítás után 235,5—1236 C°-on olvadó tiszta dihidroklorid-sót kapunk. c) lépés: A 2. példa szerinti eljárással 7->klóir-5-<(o-fluorfenü)-! -(2'-dietilamino-etil)-l ,3-dMdro-2H-1,4~benzodiazepin-2-on-dihidrakloridot állítunk elő. A kiindulási anyag előállítása: A példában kiindulási anyagként felhasznált 5-klórJ 3-(o-fluorfenil)-indol-2-'kai J bonitril előállítása nem tartozik a találmány oltalmi körébe, az eljárást csupán a teljesség kedvéárt ismertetjük. 20,7 g 3-(o-fluorfenil)-5-klór-indol-i2-! karboxamid és 107 g foszforoxiklorid elegyét 20 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 18,7 g (98,7%) 5--klór-3H(o-fluorfenil)-indol-2-karbonitrilt kapunk, op.: 185—186 C°. Az olvadáspont benzolos átkristályosítás után 187—188 C°-ra emelkedik. ÍR v max" 1" = 3300, 2220, 1546, 1492 cm"1. Elemzés C15 H 8 C1FN 2 képletre: Számított %: C = 66,54 H = 2,96 N= 10,35 Talált %: 66,60 2,t80 10,51 6. példa: Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az a) lépésben felhasznált pl-N,N-dietilaminoetilklorid helyett y-dietilamino-propilkloridból indulunk ki. 7-klór-lH(3'-dietilamino-propil)-5-(o^fi luorfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-(2-on-dihidrokloridot kapunk, op.: 188—491 C° (bomlás). Ha az 5. példa szerinti eljárás a) lépésében /J-N,N-dietilamino-etilklorid helyett y-N-metilamino-propilkloridot, /J-dimetilamino-a-metil-etil-kloridot vagy /^4'-metilpipeEazino)-etil-kloridot alkalmazunk, 7-klór-5-<(o-fluorfeml)rl^(3-metilamino-propil)^! ,3-dihidro-2H-l ,4-beh-zodiazepin-2-on-diJhidrokloridot, 7-klór-l-(2'-dimetílamino-l'-metiletil)-5-(o-fluorfenil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-dihidrokloridot, ill. 7-klór-5-(o-fluorJ'enil)Jl-.[2 , -(4"-metil-5 -piperazino)~etil]^l,3-dMdro^2H-l,4-benzodiazepin-2-on-trihidrokloridot kapunk. 7. példa: 10 Az 5. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy az a) lépésben ß-N,N-dietilamino-etilklorid helyett y-<(4'-metilpiperazino)-propil-kloridot, és a c) lépésben 15 etanolos sósavoldat helyett metanolos maleinsavoldatot alkalmazunk. 7-klór-5-<a-fluorfenil)--l-{3'-(4"-metil-piperazino)-propil]-l,3-dih:dro-2H-1,4-benzodiazepin~2-on-dimaleátot kapunk. Ha az 5. példa a) lépésében /3-N,N-dietilami-20 no-etilklorid helyett y-[4'-!(2"-etoxietil)-piperazinoj-propil-kloridot, és etanolos sósavoldat helyett a c) lépésben metanolos maleinsavoldatot alkalmazunk, 7-klór^5-(o-fluorfenil)-l-[3'-[4"~(2"'-etoxíetil)-piperazino]-propil]-l,3-dihid-25 ro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-trimaleátot kapunk. 8. példa: 30 Az 1. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy 5-klór-3-(o-fluorfenil)-indol-2-karboxamid helyett 5-klór-3-fenil-indol-2-karboxaimidból indulunk ki. 7-klór-l-35 j(2'-fenil-l,3-diihidroH2H-l,4-benzodiazepin-^2--on-t kapunk, op.: 79—81 C°. A kiindulási anyagként felhasznált 5-klór-3--fenil-indol-i2-i karboxamidot a következőképpen állítjuk elő: 4U 131 g p-klóranilin, 255 ml tömény sósavoldat és 250 ml víz elegyét melegítjük, majd 0 C° alatti hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez keverés közben, 10 C° alatt 222 g 32,3%-os vizes nátriumnitrit-oldatot, majd 115 g nátriumacetátot adagolunk. A kapott elegyet fokozatosan, részletenként, keverés közben, 10 C° alatti hőmérsékleten 220 g a-benzil-acetecetsav-etilésztert, 1000 ml metanol és 200 g vízmentes káliumacetát elegyéhez adjuk. A beadagolás után a rea'kcióelegyet 2 órán át 10 C° alatti hőmérsékleten keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel gondosan mossuk, metanollal mossuk és szárítjuk. 343 g or-benzil-«-(p-klórfenil-azoj-acetecetaav-etilésztert kapunk. A tiszta termék etanolos átkristályosítás után 61—62,5 C°-on olvad. 180 g a-benzil-a-(p-klórfenil-azo)-acetecetsav-etilésztert 500 ml izopropanollal készült szuszpenziójához 50 ml tömény kénsavat csepegtetünk. Az elegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A csapadékot leszűrjük, izopropanollal és kellő mennyiségű 65 vízzel mossuk és szárítjuk. 114 g 5-klór-3-feniI.10
