159657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-aminoalkil-1,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására
159657 lános képletű 1-helyettesi tett-Ä-aminometü-indol-származékot — ahol A, R^ R2, Rs és R4 jelentése a fent megadott — vagy sóját oxidálószerrel reagáltatjuk. Az (I) általános képletű 1-helyettesített-benzodiazepin-származékok elsősorban trankvilláns, izomrelaxáns, görcsoldó és altató hatással rendelkeznek, s igen értékes gyógyszeralapanyagok. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállítására már ismeretes néhány eljárás, így pl. az 1-helyettesített benzodiazepin-származékok at 1 -helyettesítetlen-ű. ,3-dihidro-i2H-l ,4-benzodiazepin-i2-on-származékok szintéziisével és a vegyület nátriummetilátos és aminoallalhalogenides alkilezésével állították elő; egy másik eljárás szerint l-Jhelyettesítetlen-ljS^dllhidro-2H-<l,4-benzodiazepin-H2-on-származékokat haloalkil-halogenidekkel, pl. l-bróm^3--klór-propánnal reagáltatva haloalkil-származékokká alakítottak, és a kapott 1-haloaikil-benzodiazepin-vegyületeket aminokkal reagáltatták (L. H. Sternbadh és mtsai: J. Med. Chem. 1965, 815 oldal). A fenti eljárásokkal ellentétben, meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok egyszerűen, gazdaságosan, nagy hozammal és nagy tisztaságban állíthatók elő (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékok vagy sóik és oxidálószerek reakciója útján. Ilyen gyűrűtágítási reakciót, amelynek során 5-tagú gyűrűből héttagú gyűrű képződik, az irodalomban mindeddig nem írtak le, és nem javasoltak. Az új és hasznos eljárás tehát jelentősen különbözik az ismert módszerektől, és azokkal szemben igen sok előnnyel rendelkezik. A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) általános képletű 2-aminometil-indol-származékok új vegyületek. A vegyületeket könynyen előállíthatjuk (III) általános képletű indol-2-lsarbonitril-származékok — ahol A, Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott — vagy (IV) általános képletű indol-2-karboxamid-szarmazékok — ahol A, Rx, R2, R 3i és R 4 jelentése a fent megadott — redukálása útján. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ugyancsak újak. A (III) általános képletű új indol-2-karborátril-származékokat (IV) általános képletű karboxamid-származéteok déhidratálása útján állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy (V) áltaálnos képletű N-helyettesítetlen mdol-2-karbonitril-származékokat — ahol Rí és R2 jelentése a fent megadott — (VI) általános képletű aminoalköholok — ahol A, R3 és R 4 jelentése a fent megadott — reakcióképes észtereivel kondenzáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületek ugyancsak újak, és a megfelelő (VH) általános képletű N-ihelyettesítetlen-indoH2Hkarboxamid-szár-10 15 20 30 35 40 45 50 55 65 mazékok — aihol Rí és R2 jelentése a fent megadott — és (VI) általános képletű aminoalköholok reakcióképes észterei reakciójával állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyületek is új anyagok, és a (VII) általános képletű indol-i2-ikarboxamid-származékok déhidratálásával állíthatók elő. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok előállításmódját a csatolt (F) reakció egyenlet-sorozaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárásban legelső kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű indol-J2-karboxamidHszármazéko,fcat a megfelelő karbonsavak vagy reakcióképes származékaik és ammónia reakciójával állíthaltjuk elő. A reakciót az amidképzési reakciók szokásos körülményei között végezzük. A karbonsavakat (VIII) általános képletű fenilhidrazonszármazékok — ahol Rx és Rj jelentése a fent megadott, R jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy benzil-csoport — ciklizálásával állíthatjuk elő. A (VIII) általános képletű vegyületeket pl. a megfelelő fenilpiroszőlősav-származékok és fenilhidrazin-vegyületek vagy sóik reakciójával állíthatjuk elő, eljárhatunk azonban úgy is, hogy (IX) általános képletű /J-ketosavészter-származékokat — ahol R2 jelentése á fent megadott, és R' 1—4 szénatomos alkil-esoportot jelent — (X) általános képletű benzoldiazoniumsókkal — ahol Z jelentése halogénatom, és Rí jelentése a fent megadott — reagáltatunk, erős bázis jelenlétében. Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a fent említett ^-ketosavészter-származékoknak az ugyancsak említett benzoldiazóniumsókkal való reagáltatása útján közbenső termékként egy (XI) általános képletű új azo-származékot — ahol R', Rx és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — állítunk elő, és ezt reagáltatjuk azután tovább a megfelelő (VII) általános képletű kiindulóanyaggá. Az eljárást ebben az esetben is úgy folytatjuk le, mint a (VIII) általános képletű fenilhidrazon-származékoknak a (IX) általános képletű '/?-ketosavészter-«zármazéknak a (X) általános képletű benzoldiazóniumsóval való reagáltatása útján történő előállítása során, de azzal az eltéréssel, hogy erős bázis helyett a reakciót valamely gyenge bázis, mint nátriumacetát vagy káliumacetát jelenlétében folytatjuk le. Az így kapott azo-származékból azután az indol-2-karbonsavészter-szár-miazékot, és ebből a megfelelő karboxamidot ugyanolyan módon állíthatjuk elő, mint az előzőkben ismertetett fenilhidrazon-származékokból. Egyébként a (VII) általános képletű indol-2--karboxamid-származékok előállítását részleteiben a 7114 9115 sz. belga szabadialmunk leírásában ismertetjük. 2
