159599. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a benzolgyűrűn szubsztituált 1-fenoxi-3-alkilamino-2-propanolok előállítására
159599 oxid vagy nätriumetoxid jelenlétében 0 és 100 C° között. B) Egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R, Rj, Ra, R3 és n a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyület- 5 tel reagáltatunk. A reakciót vizes vagy iners szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy kevés szénatomos alkanolban, például etanolban 0 és 100 C° között hajthatjuk végre. Á VII általános képletű vegyületekhez a IV 10 általános képletű epoxidoknak egy III általános képletű aminnal való reagáltatásával juthatunk. A reakció iners szerves oldószerben, például dimetilforrnamidfoan vagy kevés szénatomos alkanolban, például etanolban 0 és 100 C° között 15 hajtható végre. C) Az I általános képletű vegyületek előállíthatók egy VIII általános képletű vegyületnek — ebben a képletben R, R3, R4 és n a 20 fenti jelentésű és X egy reakcióképes észter savmaradékát jelenti, például halogénatomot vagy toluol-p-szulfonát-csoportot — egy III általános képletű aminnal való reagáltatásával. 25 A VIII általános képletű vegyületekhez egy IX általános képletű vegyületnek — ebben a képletben R, R3, X és n a fenti jelentésű — egy V általános képletű vegyülettel való reagáltatásával juthatunk. A reakció vizes vagy iners 30 szerves oldószerben, például dimetilformamidban vagy kevés szénatomos alkanolban, például etanolban hajtható végre, 0 és 100 C° között. D) A benzolgyűrűn egy vagy több szubszti- 35 tuenst hordó I képletű vegyületek önmagukban ismert módszerek szerint átalakMiatók a benzolgyűrűn más szu'bsztituenseket hordó I általános képletű vegyületekké! Például olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben ' a 40 benzolgyűrű egy vagy több nitroesoporttal van szubsztituálva, a megfelelő primer aniino-szu'bsztituált- vegyületekké redukálhatok. A redukció végrehajtható például egy hidrogénező katalizátor, például platinaoxid jelenlétében al- 45 kalmas közegben, például vizes metanolban végrehajtott hidrogénezéssel. Az I általános képletű olyan vegyületek előállítása során, amelyekben a benzolgyűrű a fentiekben megadott módon szubsztituálva van, 50 azaz n értéke 1—4, a fent leírtak közül azt az eljárást kell választani, mint ez a szakértő előtt nyilvánvaló, amely megfelel a jelenlevő szubsztítuenseknek. Például ha primer aminocsoportot tartalmazó vegyületet kívánunk elő- 55 állítani, el fogjuk kerülni a —CHOHCH2X és —CH—CH2 képletű csoportokat tartalmazó reao gensek használatát, minthogy ezek valószínű- 60 leg reagálni fognak a primer aminocsoporttal nem kívánatos melléktermékek képződése "közben. Az I általános képletű benzolszármazékok Önmagukban ismert módszerekkel átalakítha- gs tók savaddieiós sóikká. így például a savaddieiós sókhoz juthatunk egy savnak alkalmas oldószerben, például dietiléterben a megfelelő benzolszármazékokkal való reagáltatásával. A képződött addíciós sót leválasztjuk, szükség esetén oldatának koncentrálásával, és szűréssel vagy dekantálással elkülönítjük. A gyógyászatban való alkalmazásra az I általános képletű benzolszármazékokat önmagukban vagy nem toxikus addíciós-.sóik alakjában, vagyis a farmakodinamikailag hatásos adagokban alkalmazva a szervezetre viszonylag ártalmatlan anionokat tartalmazó sók alakjában használjuk fel. Ilyen esetiben a bázisok kedvező hatását nem rontják le az anionoknak tulajdonítható melléíkhatások. Alkalmas nem toxikus sok szervetlen és szerves savak sói lehetnek, például a hidrokloridok, hidrolbromidok, foszfátok, szulfátok és nitrátok, valamint oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, citrátok, propionátok, szukcinátok, fumamátok, maleátok, metilén-Msz-l/J-hidroxinaftoátok, gentiziátofe és D-di-p-toluiltartarátok. '• Az alábbi példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa: 23,6 g l-(o-acetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propánt, 8,4 g hidroxilamin-hidrdkloridof és 9,85 g víz-;. mentes nátriumacetátot 100 nil metilf ormamiddal szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverünk. A kapott í-(o-acetiI-íen0xi)-<2,3-epoxi-propán^oximhoz 50 g izopropilamint és 90 ml etanolt adunk, a keveréket visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk, majd csökkenteti; nyomás alatt bepároljuk, és a maradékot 250 ml vízzel kezeljük, a pH-t 10-re beállítva. Ezután a keveréket kloroformmal extraháljuk, a száraz kivonatot bepároljuk, a kapott olajos terméket etilacetáttaí és dietiléterrel kezeljük, és így 15 g DL-l-l(o-acetil--fenoxi)^2 J hidroxÍH3r-izopropilamino-propán-oximdt kapunk 94° olvadásponttal. Az l-(o-acetil-fenoxi)-2,3-epoxi-propán Beasly, Petrow és Stephenson módszerével [J, Pharm. Pharmac. 10, 47 (Í9S8)] készül. 2. példa: 12,6 g DL-l-(o-acetiI-ifenoxi)-42-4hidroxi-3-izopropilamino-propánt adunk 7,0 g hidroxilamin-hidroklorid és 8,2 g nátriuniaeetát 200 ml vízzel készült oldatához 60±5°-ön, és a reakciókevaréket ezen a hőmérsékleten 4 óra hoszszat keverjük, majd lehűtjük, és a pH-t 2 n 3
