159594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-származékok előállítására
5 159594 6 Az így kapott VII általános képletű vegyület módosított Hunsdiecker-reakcióval [J. Org. Chem. 26, 280 (1961)] átalakítható a megfelelő 17^-ihalogén-származékká. A reakciót ólomtetraklorid jelenlétében alkalmas szerves oldószerben, például benzolban vagy széntetrakloridban hajtjuk végre. Klórt például lítiumklorid szolgáltathat, jódot előnyösen elemi alakban adunk a reakciőkever ékhez. A 17'/J-jódösztrán-származékok előállítása során a reakciókeveréket előnyösen megvilágítjuk egy volfrámszálas lámpával. A fent leírt műveletben kiindulási anyagokként használt VI általános képletű vegyületek újak. Egy VI általános képletű 3-alkoxi-14a,-17«-dihidroxi-l,3,5i(il0)nösztratrién-jl7^-karbonsav önmagában ismert módon állítható elő a megfelelő ismert 14'3-dihidroxHhidrokbrtizon-21-acetátból. Először 9;(ll)-kettőskötést létesítünk a 14a-hidroxi-hidrokortizon-21-acetátban piridinben N-brómacetamiddal való reagáltatással, majd létrehozzuk az 1,2-kettőskötést mikrobiológiailag, például Corynebacterium simplexszel, és így 14a,lTa,i21-trilhidroxi-l,4,9(ll)-pregnatrién-3, 20-dion-J2'l^acetáthoz jutunk. Az így kapott vegyületet aromatizáljuk, például piridinben cinkporral visszalfolyatás közben forralva. így 3,14-a,l 7a-i2ll-tetr áhidroxi-19-nor-l ,3,5 (10), 9,(11 )-pregnatetraénn20-on^2[l-acetáthoz jutunk, és ez az acetilcsoportnak például metanolban nátriummetanoláttal való alkoholízise után trimetilortoacetáttal átalakítható 3,il4a,17tt,21-tetrahidroxi-19-nor-l,i3,5(10),!9(ll)-pregnatetraén-20-on-17,i21-metilortoacetáttá. Ezt a reakciót előnyösen szobahőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt, alkalmas szerves oldószerben, például dioxánban, erős sav, például p-toluolszulfonsav, jelenlétében hajtjuk végre. A 17- és 214hidroxilcsoportoknak ily módon való megvédése" után a 3-hidroxilcsoport átalakítható egy 3-alkoxicsoporttá, például dialkilszulfáttai, iners szerves oldószerből, például kloroformból, és vizes alkálilúgból álló közegben szobahőmérsékleten. A 17,121-metilortoacetát-csoport ismét hidrolizálható, például erős savval, pl. sósavval, majd átalakítható egy 17,21-dihidroxi~ csoporttá. Az így kapott 3-alkoxi-14!a,17a,21-trihidroxi-19-nor-l ,3,5(10),9i(l 1 )-pregnatetraén-<20-on a megfelelő 17^-kaíbonsawá oxidálható. Alkalmas oxidálószerek például perjódsav (H5 J0 6 ); a reakció szobahőmérsékleten végezhető alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban. így egy 3-alkoxi-14a,17cc-dihidroxi-l,3,-5 (10), 9(11) Jösztratetraén -il 7^-karbonsavat k apurik, amely egy VI általános képletű 3-alkoxi-14a,17a-dihidroxi-l,3,Q(10)-ösztratrién-17/3--karbonsavvá redukálható, például katalitikusan, platinaoxiddal katalizátorként. Ez a vegyület azután .felhasználható a fent leírt műveletsorozatban egy olyan I általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Rx halogénatomot jelent. 1. példa: 5 a) 0,5% glukózt és 0,5i% kukoricalekvárt tartalmazó 5,5 liter táptalajt beoltunk Aspergillus ochraceus 275 ml rázott tenyészetével. A mikroorganizmust 2.6 C°-on erőteljes keverés és 10 levegőztetés közben tenyésztjük. 24 óra elmúltával hozzáadjuk 1,4 g 14a,17iGHdihidroxi-progeszteronnak 20 ml dimetilformamiddal készült oldatát. 7:2 óra alatt az átalakulás befejeződik, ekkor a fermentlevet leszűrjük, és a szűredé-1S ket 3 íziben 1 liter metilizobutilkétonnal extraháljuk. A kivonatot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, és a maradékot metanolból kikristályosítva 0,4 g lla,14a,17tt-trihidroxiprogeszteront kapunk 232—234,5° olvadásponttal. 20 Infravörös színkép (kloroformban): v max = = 3608, 3485, 1711, 1665, 1612 és 1350 cm"l b) 5 g lla,14a,:17«-trJhidroxi-progeszteronnak 50 ml piridinnel készült szuszpenziójálioz keve-25 rés közben hozzácsepegtetünk 1,2 ml metánszulfonilkloridot. A reakciókeveréket 90 percig szobahőmérsékleten tartjuk, majd 750 ml vízbe öntve 5,6 g lla,14a,il7a-trihidroxi-progeszteron-11-metánszulfonátot kapunk 160—161 C° 30 olvadásponttal. Infravörös színkép (kloroformban): v max -= = 3600, 3505, 1709, 1665, 1610, 1350, 1333, 1170, 921 és 900 cm-1 . 35 c) 5,5 g lla,14a,17«-trihidroxi-progeszteron-11-metánszulfonátnak és 5,5 g lítiumkloridnak 55 ml dimetilformamiddal készült oldatát 30 percig 100 C°-on melegítjük. A lehűlt reakciókeverékhez 20 ml vizet adva '3,5 g 14a,17«-di-40 hidroxi-9(ll)^déhidroprogeszteront kapunk 235 —241 C° olvadásponttal, NMR színkép (CDC13 és kevés DMSO—d 6 ): 0 = 0,58, 1,34, 2,15, kb. 4,0, 5,58 és 5,68 ppm. Molekulasúly: Cai'HasC^-re számított: 344, ta-4S Iáit: 344. d) 10 g 14a,íl7a-diíhidroxi-9i(ll)-dehidroprogeszteronnak, 6,6 g szelénoxidnak, 2 ml piridinnek és 500 ml terc.-butanolnak a keverékét 17 óra hosszat visszalfolyatás közben forraljuk. 50 A kivált szelént kiszűrjük, a szűredéket 2,5 liter metilizobutilkétonnal hígítjuk, és sorban n nátronlúggal, 0,5 n kénsawal és vízzel mossuk. A szerves frakciót bepároljuk, és a barna, kristályos maradékot 50 ml metanollal digerálva 55 2,0 g csaknem fehér 14a,17cHdihidroxi-l,9(!l)-bisz-dehidroprügeszteront kapunk 268—272 C° olvadásponttal. Infravörös színkép (kloroformban): v max = = 3605, 3560, 3475, 1710, 1662, 1622, 1603 és g0 1350 cm" . e) 1,0 g 14a,17a-dihidroxi-l,9i(ll)-bisz-dehidroprogeszteronnak, 0,5 ml vizet tartalmazó 30 ml piridinnek és 20 g cinkpornak a keverékét visszafolyatás és keverés közben 210 percig 65 forraljuk. Lehűlés után a cinket kiszűrjük, és 3
