159594. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ösztrán-származékok előállítására
159594 3 4 reakciót előnyösen vizes alkálilúgban hajtjuk végre. c) Az így kapott III általános képletű 20-oximino-vegyületet Beckmann-átrendezésnek vetjük alá, például foszforoxiklariddal piridinben valamivel szobahőmérséklet alatt, például 5— 10 C°-on. így IV általános képletű 17^-acetilamino-ösztrán-származékihoz' jutunk — ebben a képletben R és R2 a fenti jelentésűek —. d) Az így kapott IV általános képletű 17/3--acetilamino-ösztrán-származék egy nitrozálószerrel, például nitrozilkloriddal, átalakítható a megfelelő I általános képletű 17^-acetoxi-ösztrán-származékká — ebben a képletben R és R2 a fenti jelentésűek, és Rx aeetoxicsoportot jelent. Ezt a reakciót előnyösen ecetsavban és! /vagy ecetsavanihidridben valamivel a szobahőfok alatti hőmérsékleten, például 5 C°-on hajtjuk végre. Minden II, III és IV általános képletű vegyület — ezekben a képletekben R és R2 a fenti jelentésűek — új vegyület. -pregnatrién-i20-on, illetve 3,14a,17a-trihidroxi-lí9-nor-9/ ff-Jl,3,5((ilO)-pregnatrién-20-on, keverékét kapjuk (a hidrogénatomot a 9a-helyzetben a szokásos módon nem jelezzük), és ezek az izomerek kristályosítással vagy oszlopkromatográfiás módszerrel szétválaszthatok. Az így kapott izomerek ezután a fent leírt módon egy ROHO általános képletű aldehiddel reagáltathatok —. ébbén a képletben R a fenti jelentésű —, majd az említett reakciósorozat révén az I általános képletű 17!/?-acetoxi-ösztrán-származék 9a- vagy 9/Mzomerjéhez juthatunk — ebben a képletben R és R2 a fenti jelentésűek, és Rí aeetoxicsoportot jelent —. A fentiekben leírt eljárással kapott valamennyi vegyület, a lÍ/?,14a,T7!a-trihidroxi-progeszteron kivételével, új vegyület. A fent leírt műveletsorozat közbülső termékeiként szereplő II általános képletű 14a,17a-metilidéndioxi-származékok úgy is előállíthatók, hogy a 14a,17ía-dihidroxi-progeszteront átalakítjuk egy V általános képletű 14a,17a-metilidéndioxi-származékká — ebben a képletben R a fenti jelentésű —, majd az így kapott vegyületet alakítjuk át a II általános képletű 3-" 4iidroxi~19-nor-l,3,5i(10)~pregnatrién-származékká. Az ennek az eljárásváltozatnak a során végrehajtott különféle műveletek hasonlók a fentebb már leírtakhoz. Azonban a ^(llj-kettőskötést redukálva nem a 9a- és 9i/?-izomerek keverékét kapjuk, mint a fent leírt műveletekben, hanem a lehetséges két izomer közül csak az egyik képződik, és annak természete a redukció végrehajtásának módjától függ. Ha a redukciót katalitikusan végezzük, például platinaoxiddal katalizátorként, akkor csak a II általános képletű vegyületek 9'/?-izomerjét kapjuk, ha viszont a 9i(ilil)-kettőskötést lítiummal cseppfolyós ammóniában redukáljuk, csak a 9a-izomer képződik. Az V általános képletű vegyületeket, illetve előállításukat a 157 409 1. sz. magyar szabadalmi leírásban ismertettük. Azoknak az I általános képletű ösztránszármazékoknák az előállítására, amelyek képletében Rt halogénatomot jelent, és R és R 2 a fenti jelentésűek, egy VI általános képletű 3-alkoxi. -140,17a-dihidroxi-:l,!3,i5í(lO)JÖsztratrién-17^-karbonsavat — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű — egy RCfíQ általános képletű aldehiddel reagáltatunk — ebben a képletben R a fenti jelentésű —, majd az így kapott VII általános képletű 14a,:17a-metiIidéndioxi-származékot önmagában ismert módon átalakítjuk a megfelelő 17i/?-iialogén-származékká. A VI általános képletű 3Jalkoxi-14a,17a-dihidroxi-<l ^öfllOJ-ösztratrién-il^j/J-karbonsav reagáltatását egy RCHÖ általános képletű aldehiddel ugyanúgy végezhetjük, mint a megfelelő fent leírt reakciót a 3,il4! a,il7a-trihidroxi-19-nor^l ,3,5(10)-pregnatrién-i20-onnal. A fent leírt műveletsorozat kiindulási anyaga, a 3,14a47a-trihidroxi-il9-nor-il,3,5l(10)-pregnatrién-120-on, ugyancsak új vegyület. Előállítható a következő egymást követő öt reakciólépésben, az ismert 14a,il7ia-dilhidroxi-progeszteront használva kiindulási anyagként. a) 14a,17i a-Dihidroxi-progeszteront mikrobiológiai úton hidroxilálunk a 11-helyzetben, például Cunnmghamella blakesleeana, Curvularia lunata vagy Aspergillus otíhraceus mikroorganizmussal l:l,14a,17:a-4rihidröxi-progeszteronná. b) Ezt a vegyületet dehidratálva a megfelelő 9(ilíl)-dehidro-származékhoz jutunk. Például llia,14a,!l7a-trihidroxi-progeszteront acilezünk, pl. metánszulfonilkloriddal lla,14ia,l 17a-trihidroxi-progeszteron-ll-metánszulfonáttá, ezt az aeil-származékot alkalmas szerves oldószerben, például dimetilíormamidban, oldva lítiumkloriddal melegítjük, és így 14a,17a~dihidroxi-9-(ll)-dehidropirogeszteront kapunk. A llß-izomer, a ll!^,14a,17'a-trijhidroxi-progeszteron, N-bróm-acetamiddal, alakítható át a megfelelő 4' 9(lil)-dehidroszármazékká. Előnyösen ezt a reakciót szobahőmérsékleten, alkalmas szerves oldószerben, : például piridinben hajtjuk végre. c) Ezt a vegyületet az l,,24h.elyzetben dehidrogénezzük, például szelénoxiddal vagy 2,3-di- 50 klór-4,5-dicianobenzokinonnal vagy alkalmas mikroorganizmussal* például Corynebacterium simplexszel, való fermentálással, és így 14a,17a-dihidroxi-l,a(!H)-bisz^dehidroprogeszteronhoz jutunk, amely 14«,17a-dihidroxi-l,4,9í(ll)-preg- 55 natrién-3,.2i0-dion:nak is nevezhető. d) A kapott vegyületet ezután aromatizáljuk. például piridinben cinkporral melegítve, 3,14a,-17«-trihidroxÍHl9-nor-l,3,5i(,10),9i(l!l)-pregnatetraén-^20-onná. 60 e) Ebben a vegyületben ezután a 9(ll)-kettős kötést ismét redukáljuk, például katalitikusan platinaoxid jelenlétében. így a 9a- és tf/Mzomerek, 3,14a,17a-triíhidroxi-19-nor-l,3,5(10)- 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
