159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
13 159577 14 maradékot metilénkloridban kétszer oldjuk és bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk és az oldatot éteres sósavval elegyítjük. A metilénkloridot ledesztilláljuk és a maradékot aoeton-etilacetát elegyből kristályosítjuk. A kapott 7-klór-2,3-dihidro-.2-oxo-5-fenil-lH-4 , 4-benzodiazepin-3-karbonsav-(/?-dimetilamino-etil)-észter-4-oxíd-hidroklorid 155 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 52%. 4. példa: 8,5 g 7-klór-2,3-dMdro-2-oxo-5-,fenil-lH-4,4--benzodiazepin-3-karbonsav-etiilésztert 450 ml toluolban oldunk és 18 g l-metil-2-piperidino-etanollal elegyítünk. 20 ml toluolt ledesztillálunk, az elegyet 10 C°-ra hűtjük és 500 mg nátriumot adunk hozzá. A teljes nátrium-mennyiség lereagálása után 50 ml toluolt Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk és a reakcióelegyet további 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az elegyet 500 ml metilénkloriddal elegyítjük és vízzel háromszor extraháljuk. A metilénkloridos-toluolos fázist szárítás után bepároljuk. A maradékot petroléterrel kezeljük és finom vákuumban szárítjuk. A szilárd terméket aoetonban oldjuk és a pH-t aceton-sósav eleggyel 5—7 értékre állítjuk be. Az elegyet 4 C°-on kristályosítjuk. Az ily módon kapott 7-klór-2,3-dihidro~2-oxo-5-feml-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-(il-metil-2-pi<peridino-etilj-észter-hidro'klorid 190 C-on olvad (bomlás). Kitermelés: 7%. 5. példa: 3 g 7-klór-2,3-dii hddro-2-oxo-5-feml-lH^l,4--benzodiazepin-3-karbonsav^(y-dietilamino-prcK-pil)-észtert (op. 149—150 C°, bomlás) 30 ml vízmentes benzolban enyhe melegítés közben oldunk. Egyidejűleg 1,4 g metilbromid és 30 ml benzol oldatát készítjük el. A két oldatot elegyítjük és szobahőmérsékleten keverjük. A /3--[i(7~klór-2,3-dihidro-2^oxo~5-fenil-1 H-l ,4-benzodiazepin-3-il)-karboniloxi]^propil/-dietilammóniumbromid kb. 1—2 óra múlva kiválik. A kvaterner sót 4 óra múlva szűrjük, benzollal és éterrel mossuk, majd metilénklorid-etilaeetát elegyből átkristályosítjuk. A termék 170—174 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 71%. A fenti eljárással analóg módon az alábbi vegyületeket is előállítjuk: 4-/3-[(7-klór-2,3-dihidro-l-(metoximet,il)-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzodiazepin-3-il)-karboniloxi]-propil/-4-metÍ!l-morMiníiumbromid; benzoléter elegyből történő kristályosítás után 168 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 75%. A /24i(7-,klór-2,3-dihidro-2-oxo-.5^fenil-lH-l ,4--benzodiazepin-3-il)-karboniloxi]-etil/-trietilammóniumbromid olvadáspontja metilénklorid-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 194—196 C° (bomlás). Kitermelés: 96%. A /3-i[i(7-klór-2,3-dÍ!hidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4--benzodiazepin-3-il)-karboniloxi]-propil/-trietiilammóniumbromád benzoics kristályosítás után 155—160 C°-on olvad. Kitermelés: 76%. 5 A 4-/3-[(7-nitro-2,3-dihidro-2-cixo-5-<o-klór-fenil)-lH-l,4-benzodiazepin-3-iil)-karbonik>xi]-propil/-4-metil-morfolmiumbromid benzol-aceton elegyből történő kristályosítás után 140— 10 150 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 49%. 6. példa: 15 7,5 g 2-amino-5-klór-benzofenon-) '/?-oxim (op. 129—132 C°) 50 ml metilénkloriddal képezett oldata fölé 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldatot rétegezünk. Erős keverés közben 0—5 C°-on 22 g nyers 2-[2^(N-benziloxikarbo-20 nil-N-metil-amino)-etoxika:rboriil] -2-ibróm-acetilklorid 25 ml metiilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. Az adagolás befejeződése után az elegyet 30 percen át hűtés nélkül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-25 szulfát felett szárítjuk és bepároljuk — a végén vízmentes benzol hozzáadása közben. A maradékot 50 ml vízmentes benzolban oldjuk és 5 ml trietilaminnal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át állni hagy-30 juk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot 1 n ecetsav és métilénklorid között megosztjuk. A metilénMoridos fázist vízzel és bikarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 20 g. A nyersterméket 300 g 35 kovasavgélen benzol-etilacetát eleggyel kromatografálva 2-(N-benziloxikarboml-N-metil-amino)-7-klór~2,3-diihiaro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4--benzödiazepin-3-ka:rbonsav-etilészter-N/j -oxidot izolálunk, mely metilénklorid-Jhexán elegyből 40 történő átkristályosítás után 161—162 C°-on olvad. 20 ml 30%-os jégecetes hidrogénbromid-oldatot 4,5 g 2-(N-benziioxikarbonil-N-metilr-amino)-7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-benzo-45 diazepin-34£arbonsav-etilészter-N 4 -oxid oldatához adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban 30—40 C°-on bepároljuk. A maradék alköhol-aceton elegyből történő kristályosítása után 5Q kapott 7-klór-2,3-dihidrio-2-oxo~5-ffeml-4H-l,4--benzodiazepm-3-karbonsav-f/?~(metilamino)_ -etilJ-észter-Ní-oxid-Jhidrobromid 195—200 C°on olvad (bomlás). Kitermelés: 2,5 g. gs A 2^[2-(N-benziloxikarbonil-N-metil-amino)-etoxikarbonil]-2-bróm-acetilkloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 181 g 2-(N-benziloxikarbonil-N-metil-amino)-etanolt 0 C°-on 55,6 g malonilklarid és 65 ml métilénklorid oldatához csepegtetünk. Az elegyhez 15 perc múlva 0 C°-on 63 g piridint csepegtetünk. Az adagolás befejeződése után az elegyet további 2 órán át hűtés nélkül kever-S5 jük. Az oldatot 2x200 ml 2 n sósavval és 2x 7
