159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
15 159577 16 x200 ml bikarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban — a végén benzol hozzáadása közben — bepároljuk. Sárga olaj alakjában 167 g di-[2-(N-benziloxikar'bonil-N-metil-amino)-etil] -malonátot kapunk, melyet közvetlenül tovább alakíthatunk. 160 g nyers dH^N-benziloxikarbonil-N-metil-ami>no)-etil]-malonátot '16,5 g. káliumhidröxid, 15 ml víz és 400 ml terc. butanol elegyéhez adunk. A reakeióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló sót szűrjük és vízben felvesszük. A vizes oldatot éterrel mossuk, 2 n sósavval megsavanyítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szárított extraktok bépárlása után sárga olaj alakjában 26 g malonsav-mono~(2-N-benziloxika:rboi nil-N-métil-amino)-etilésztert kapunk. 25 g malonsav-félésztert 150 ml kloroformban 15 g N-bróm-szukcinimiddel 1 órán át visszafolyató hűtő : alkalmazása mellett forralunk. A reakicióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben szuszpendáljuk. Aszukcinimidet szűrjük és a szűrlétet vákuumban bepároljuk. A kapott brómmalonsav-mano-2~(N-benziloxikarbonil-N-metil-ammo)-etilészt ert 100 ml metilénkloridban oldjuk és az oldatot 14 g oxálilkloriddal elegyítjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban — a végén vízmentes benzol hozzáadása közben — ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers brómmalonsav-kloridJ2-(N-benZiiloxikarbonil-N-metilamino)-etil^észtert az acilezéshez közvetlenül felhasználjuk. Kitermelés: 31 g. 7. példa:. 428 mg (1 millimól) 7-ilór-2> 3-dihidro-2-oxo-5-fenii-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-(<y-dietilamino-propil)-észtert 300 ml vízmentes benzolban oldunk, 50 mg 50%K>S ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenziót adunk hozzá és kb. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 126 mg dimetilszulfát 10 ml vízmentes benzollal képezett oldatát adjuk hozzá és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, jegesvízbe öntjük, benzollal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 7-klór-2,3-diihidro-1 -metil-2-oxo-5-feniH H-l ,4-benzodiazepin-3--karbonsav^(y-dietilamino-propil)-észter. Kitermelés: kb. 68%. Tömegspektrum: molekula-ion (M+ ): 441; Infravörös: —CO—észter: 1768 cm-1 —CO—amid: 1690 om-1. 8. példa: 856 mg 7^kló;r-2,3-dihidro-2-oxo^5-nfeniHH-l,4-benzodiazepi)n-^3-karbonsav-t(y-dietilamino-propil)-észtert 30 ml vízmentes benzolban oldunk, 100 mg nátriumhidridet (50%~os olajos diszperzió) adunk hozzá és 3—4 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 272 mg dietiiaminoetilklorid 10 ml vízmentes benzollal képezett oldatát adjuk hozzá, szobahőmérsékleten 5 további 2—3 órán át keverjük, jegesvízbe öntjük, benzollal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék a 7-klór-l-(dietilamino-etil)-2,3-dihidDo-2-oxo-5-feniHH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-<(y-dietilamino-propil)-10 -észter. Kitermelés: 71%. Tömegspéktrum: molekula-ion (M+ ): 526 Infravörös: —CO—észter: 1770 cm-1 15 —CO—amid: 1687 cm-1. 9. példa: 23 g 2-amino-5-klór-benzofenon 200 ml me-20 tilénkloriddal képezett oldata fölé 100 ml telített nátriumbidrogénkarbonát-oldatot rétegezünk. Az elegyhez 0—5 C°-on 19,3 g 'ß-kkrbeioxi-acetilkloridot csepegtetünk erős keverés közben. Az adagolás befejeződése után az ele-25 gyet 10 percen át tovább keverjük. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterhexán elegyből —10 C°-ra való hűtés közben 30 kristályosítjuk. A kiváló terméket szűrjük és vákuumban szárítjuk. A kapott színtelen malonsavH(2'-benzoil-4'-klór)-anilid-etilészter 54^-55 C°-on olvad. 50 g nátriumnitrit oldatát 34,6 g malonsav-35 -(2'-benzoil-4'-klór)-anilid-^etilészter 250 ml jégeoettel képezett oldatához csepegtetjük. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd a kikristályosodó oximot szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk: A 40 kapott mezoxálsav-(2'-benzoil-4'-klór)-anilid-etilészter-2-oxim 98—105 C°-on olvad. A szűrletbe keverés közben vizet csepegtetünk, mikoris további mennyiségű kristályos 45 oxim válik ki. A neyrstermék vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a két sztereoizomer oxim keverékéből áll. A két komponenst kovasavgélen 20% etilacetátot tartalmazó etilaoetát-metilén-50 Morid eleggyel történő kromatografálással választjuk szét. Az elsőként eluált oxim alkoholvíz elegyből történő kristályosítás után 115— 117 C°-on olvad. A később eluált oxim olvadáspontja éterhexán elegyből történő kristályo-55 sítás után 131—132 C°. 15 g mezoxálsav-i (2'-benzoil-4'-klór)-anilid-etilészter-2-oxim 150 ml vízmentes benzollal és 60 ml 2-diimetilamino-etanollal képezett oldatát 0,6 g 50%-os ásványolajos nátriumíhidrid-60 diszperzióval elegyítjük és 16 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A benzolt vákuumban ledesztillálj ük és friss oldószerrel pótoljuk. A reakicióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepárol-65 juk és finom vákuumban szárazra pároljuk; a 8
