159577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onok 3-alkil-amino-alkil-észtereinek előállítására
11 amino-propil)-észter-Mdroklarid metilénklorid-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 195—196 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 28%. A 7-klór-2,3-di!hddro-2-oxo-5-ífenil-lH-l,4--benzodiazepin-3-karbonsav-j[[/3j(dimetilamino)-/?-metilpropil]-észter-hidroklorid métilénklorid-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 176—178 C°-on olvad. Kitermelés: 70%. A 7-klór-2,3-dihidro-l-(metoximetil)-2-oxo-5--fenil-lH-1,4-foenzodia2epin-3-karborisav-((y-dietilamino-propil)-észter-ihidróklorid metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 103—105 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 44%. A 7-klór-42,3-dilhidro-2-oxo-5Hfenil^lH-!l,4--benzodiazepiin-3-karbonsav-i[í/8-J(4-metil'-piperazin-J l-il)-etil]-észter-dihidroklorid métilénklorid-etilacetát-metanol elegyből történő kristályosítás után 204—206 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 37%. A 2,3~dMdro-7~nitro-2-oxo-5-.f emMH-1,4--benzodiazepin-3-kai, bonsaV-(y-dietila ; mÍ!no^propilJ-észter-Jhidroklorid metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 165 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 15%. A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-£enil-lH-l ,4-benzodiazepin-'3-karbonsav-^(y-morfolino-ipropil)-észter-Jhidroklorid metilénkloridaoeton elegyből történő kristályosítás után 170—172 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 25%. A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5^fenil-4H-4,4-benzodiiazepÍ!n-3-karbonsav-(6^morifolino-ihexil)-'észter etilacetát-petroléter elegyből történő kristályosítás után 147—150 C"-on olvad. Kitermelés: 40%. A monohidroklorid olvadáspontja metilénklorid-etilacetát-metanol elegyből történő kristályosítás után 210—212 C° (bomlás). Kitermelés: 94% (szabad bázis). A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-l,4-banzodiazepin-3-karbonsav-(4-morfolino-butil)-észter etilacetátos kristályosítás után 128—130 C°on olvad (bomlás). Kitermelés: 41%. A monohidroklorid olvadáspontja metilénklorid-etilacetát-metanol elegyből történő kristályosítás után 1«0—165 C° (bomlás). Kitermelés: 92% (szabad bázis). A 7-klór-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-lH-.l,4-benzodiazepin-S-karbonsav^^-dietilamino-a-metiletil)-észter-hidroklorid metilénklorid-aceton elegyből történő kristályosítás után 225 C°~on olvad (bomlás). Kitermelés: 10%. A 7-klór-2,3-diihidro-l^(metoximetil)-2-oxo-5--feml-lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsav-i(|y-mor-folino-propil)-észter-hidroklorid aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 190 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 69%. A kiindulási anyagként felhasznált 7-klór*1,3-ddhidro-l-(metoximetil) J5-Jfenil-2H-1,4--benzodiazépin-2~ón-3-karbonsav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 0,8 g 50%-os ásványolajos nátriumhidridrid-szuszpenziót 3,42 g 7-klór-l,3-dihidro-5-fe-12 nü-2H-l,4-benzodiazepin-2~on-3-karbonsav-etilészter 30 ml dimetilformamiddal képezett, —10 C°-ra hűtött oldatába viszünk be. Az elegyet 30 percen át —10 C°-on keverjük, majd —40 C°-5 ra hűtjük és 1,3 ml klórdimetilétert adunk hozzá. A hőmérsékletet 30 perc alatt —10 C°-ra hagyjuk emelkedni, majd a reakcióelegyet 100 ml vízbe és 10 ml 2 n ecetsavba öntjük. A kiváló terméket elválasztjuk és metilénkloridban 10 felvesszük. A szárított metilénkloridos fázist bepároljuk és a maradékot metilénklorid-éter elegyből kristályosítjuk. A metilénklorid-éter elegyből történő átkrástályosítás után kapott 7--klór-1,3-dihidro-4-(metoximetil)-'5-fenil-2H-l ,4-15 -benzodiazepin-2-on-3-karbonsa v-etilészter 161—164 C°-on olvad. 2. példa: 20 lg 5-(o-klór-fenil)-2,3-di!hidro-7-nitro-2-oxc~ -lH-il,4-benzodiazepin-3-karbonsav-etilészter, 10 ml 3-morfolino-l-propanol és 100 mg apróra vágott nátrium elegyét nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten keverjük. Mintegy 1 óra 25 múlva további 50 mg apróra vágott nátriumot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 2—3 órán át keverjük, majd metilénkloridtal hígítjuk, a nátriumot leszűrjük és metilérikloriddal mossuk. A metilénkloridos fázist ecetsavval pH 30 6—7 értékre állítjuk be és 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. 2—3 extrakció után a metilénklorddos fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 30 ml benzolban oldjuk és 3 x 70 ml vízzel extra-35 háljuk. A benzolos fázist éteres sósavval 2—3 pH-értékre állítjuk be. A kiváló terméket 40 ml vízben oldjuk és a benzolos fázissal kirázzuk. A vizes és benzolos fázis szétválasztását 5—10 ml telített nátriumklorid-oldat hozzáadá-40 sával segítjük elő. Az elválasztás után a vizes réteget benzollal kétszer extraháljuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk és benzolból kristályosít-4S juk. A kapott 2,3-dihidro-7-nitro-5^(o-klórfenil)-2-oxo^lH-l,4-benzodiazepin-3-karbonsavj(y-morfolino-propil)-észter 203—204 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 45%. 50 A benzolos fázis szárítása, majd vákuumdesztilláoiója után olajat kapunk. I,i9 g szabad bázist metilénkloridban oldunk és az oldatot acetonsósav eleggyel pH 2—3 értékre állítjuk be. Szűrés után 188—190 C°-on ., (bomlás) olvadó monohidrokloridot kapunk. Kitermelés: 80%. 3. példa: 60 7 g 7-klór-,2,3-diíhddro-2-oxo-5-1 fenil-lH-l,4--benzödiazepin-3-karbonsav-metilészter-4-oxidot 80 ml 2-dimetilamino-etanollal szobahőmérsékleten 24 órán át keverünk. A 2-dimétilamino-65 -etanolt finom vákuumban ledesztilláljuk, a 6
