159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
7 159-572 8 híg vizes ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrjük. A kapott termék 13,8 g nyers 2-(2-klór-5-j nitrű-benzoil)pirimidin, (95%), o.p. 143—146 C°. Benzolos át-5 kristályosítás után 147—149 C°-0'n olvadó gyengén sárga rombikus kristályokat kapunk. IR (CHCI3) 1705 (CO), 1535, 1370 cm"-1. csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd az ammóniát elpárologtatjuk. Az elegyhez a szervetlen sók oldása céljából vizet adunk majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilénklorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék 0,3 g 7-klór-l,3-dihidro-5^(2-pirimidinil)-2'H-l,4-benzodiazepin-2-on. (36%). O. p. 241— 242 C°. Kloroform-ihexán elegyből történő kristályosítás után azonos olvadáspontú színtelen oszlopoeskákat kapunk. IR yKBr) 1690 (amid— —CO), 1603 cm-1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthattjuk elő: A) 54,4 g (0,36 mól) o-klór-fenil-acetonitril 900 ml vízmentes fetrahidrofuránnal készült oldatához 17,2 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót (0,36 mól) adunk majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 30 percen át forraljuk. Az oldathoz 10 perc alatt 41,1 g (0,36 mól) 2-klőr-pirimidin 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, majd az elegyet további 3 órán át melegítjük. Lehűlés után 100 ml vizet aduink hozzá és a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes fázist metilénkloriddal extraháljuk, vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 2x375 ml forró hexánnal extrahálva 9,4 g olajat távolítunk el. A maradék benzol-hexán elegyből lassan kristályosodik. A kapott termék 23 g 2-(2-klór-fenil)-2-(2--pirimidinil)-acetonitril. A termék mintája hexános kristályosítás után 81—82 C°-on olvadó színtelen rombikus kristályokat; képez. IR (OHíCy 2250 (ON) cnT\ B) 3 g (13 millimól) 2-(2-klór-fenil)-2-(2-pirimidinil)-acetonitril 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 0,78 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. A reakcióelegyet keverés közben 2 órán át viszszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük és 16 órán keresztül erős áramban száraz levegőt buborékoltatunk át. Ezután előbb 30 ml 33%-os vizes metanolt majd óvatosan kb. 200 ml vizet adunk hozzá. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó szilárd anyagot vákuumban izoláljuk. A kapott termék 1,7 g nyers 2-(2-klór-benzoil)-pirimidin, o. p. 124—127 C°. IR (CHCI3) 1695 (CO) cm-1; C) 11,9 g (55 millimól) 2^(2-4dór-benzoil)-pirimidin 60 ml tömény kénsawal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük és 1 óra alatt 3,1 ml 90%-os salétromsav és 7,7 ml tömény kénsav elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on majd további 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és D) 25 g (0,0905 mól) 2-(2-klor-5^nitro-benzoil^pirimidin, 600 ml dioxán és 600 ml tömény vizes ammónia elegyét 5 órán át autoklávban 100 C°-on melegítjük; a nyomást kezdetben 1 atmoszférán tartjuk. A reakcióelegyet a dioxán eltávolítása céljából vákuumban bepároljuk. A képződő szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 50 ml 3 n sósav és 500 ml etanol elegyében szuszpendáljuk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A képződő sárga szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk. Kitermelés: 14,2 g (62%). O.p. 239—240 C°. A 2-(2-amino-5-nitro-benzoil)-pirimidin etanolos vagy acetonitriles kristályosítás után 2;67—i268 C°-on olvadó sárga tüzet képez. IR (KBr) 3450, 3330 (NH2 ). 1640 (CO), 1550, 1302 cm"'. E) 1 g (4 millimól) 2-(2-amino~5-nitro-benzoil)-pirimidin és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 2 órán át viszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk majd vákuumban szárazrapároljuk. 30 A maradékot vízzel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 0,9 g (86%) nyersterméket kapunk mely 200—206 C°-on olvad. Benzollal extraháljuk, az extrakció után kevés oldhatatlan anyag marad vissza. A benzolban oldható anyag többszöri eta-35 nolos kristályosítás után 221—222 C°-on olvadó finom tűk alakjában 2-(2-acetamido-5-nitro-benzoil)-pirimidint kapunk. IR (GHC13 ) 1710 (CO), 1660 (amid-CO), 1563, 1511, 1504, 1350 cm"1. 4Ü F) 2,86 g (10 millimól) 2-(2-acetamido-5-nitro-benzoil)-pirimidin 250 ml dimetilformamiddal készített oldatát kb. 10—20 g Raney-nikkel jelenlétében atmoszférikus nyomáson és szobahőmérsékleten mintegy 40 millimól hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot etanolból kristályosítjuk: Fehér, 192—194 C°-on olvadó prizmák alakjában 0,9 g (35%) 4'-amino-2'-(a-hidroxi-2-pirimidiinü-metil)-a!eetanilidet kapunk. IR (KBr) 3350 (NH), 3250 (OH), 1685 (amid-CO), 1520 (széles), 1375 cm-1 . * '- G) 6,0 g (23 millimól) 4'-amino-;2'-(a-hidroxi-2-pirimidiniknetil-)-acetanilid 48 ml 3 n sósavval készített oldatát —10 C°-ra hűtjük és keverés közben 1,76 g (25,5 millimól) nátriumnitrit 8 ml vízzel készített oldatával cséppenként elegyítjük. A reakcióelegyet további 5 percen keresztül —10 C°-on keverjük majd keverés köz-60 ben —10 C°-on 30 perc alatt 5,1 g kuproklorid 32 ml 9 n sósavval készült szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, 90 ml vízzel hígít-65 juk és a hőmérsékletét 2 órán át 35 C°-on tart-15 20 25 30 35 40 -15 50 55 60 4
