159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
9 15&572 10 juk. A reakcióelegyet: tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzol-héxán elegyből kristályosítjuk. Színtelen 144— 146 C°-on olvadó prizmák alakjában 3,6 g (66%) 4'-klór-2'~(a-hidroxi-, 2-pir i midinil-metil)^acetamlidet kapunk. Az o.p. további kristályosítás után nem változik. IR (CHC13 ) 3450 (OH), 3300 (NH), 1690 (amid-CO), 1567 (amid II) cm"1. H) 0,5 g (1,8 millimól) 4'-klór-2'-(a-hidroxi-2-pirimidinilmetil)-acetanilid 10 ml jégecettel készült oldatához 0,18 g (1,8 millimól) krómsav 1 ml vízzel készült oldatát adjuk, mikoris hamarosan barna szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet keverés közben 1 órán át 50—55 C°-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és a krómsav felesleg megbontása céljából néhány csepp etanollal elegyítjük. A lehűtött reakcióelegyet vizes ammónia-oldat hozzáadásával enyhén meglúgosítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot benzolnhexán elegyből kristályosítjuk. A kapott termék 0,3 g (60%) 4/ -klór-2'-(2-pirimidinil-Hkarbonil)-acetanilid. O.p. 151—153 C°. Etanolos kristályosítás után azonos olvadáspontú gyengén sárga oszlopocskákat kapunk. IR (GHCI3) 3330 (NH), 1695 (aimid-CQ), 1660 (CO), 1563 (amid II) cm-1. I) 1 g 36 (millimól) 4'-klór-2'-<2-pirimidinil^karbonil)-acetanilid 50 ml 6 n sósav és 50 ml etanol elégyével készített oldatát 15 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanol nagy részét vákuumban ledesztilláljuk. A savas maradékhoz jeget adunk és tömény vizes ammónia hozzáadásával meglúgosítjuk. A reakcióelegyet metilénkloriddal extraháljuk, vizel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük és magnéziumszilíkátgélen átszűrjük. Az óteres oldatot bepároljük és a maradékot benzol-hexán elegyből kristályosítjuk. A kapott termék 0,1 g (12%) 129—131 C°-on olvadó 2-(2-arnino-5-Mór-benzoil)-pirimidin. A gél etilacetátos átmosása után további 0,2 g terméket kapunk. A termék ci'kloihexános kristályosítás után 129—130 C-on olvadó Sárga prizmákat képez. IR (GHCI3) 3510, 3350 (ÍNH2), 1640 (CO) cm"i. J) 0,5 g (2-millimól) 2-{2-aimiino-5-klór-benzoil)-pirimidin 10 ml jégecettel készített oldatához 0,43 g (2,2 millimól) brómacetilbromidot adunk és a reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A röviddel az összekeverés után kivált olaj kristályos anyaggá alakul át. Szűrés után 0,9 g 2-bróm-2'-klór-2'-(2-pirimidinil-,karbonil)acetanilidet kapunk. O.p. 200—202 C° .(bomlás) IR (CHCI3) 3280 (NH), 1692 (amid-CO) 1667 (CO), 15810, 1563 cm-\ A 2-4(2-klór-benzoil)-pirimidint a következőképpen is előállíthatjuk: A) 89,0, g (1,65 mól) nátriummetilát 900 ml vízmentes metanollal készített szuszpenzióját keverés és jéghűtés közben 45 perc alatt készletekben 110,5 g (0,5 mól) szilárd <x-(2-klór-fenil)-5 a-hidroxi-aeetamidin-hidrokloriddal elegyítjük. Ezután 80,0 g (0,5 mól) frissen desztillált malonsavdietilésztert csepegtetünk hozzá és további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A termék képződő nátriumsóját szűréssel elválaszt-10 juk és egymásután 125 ml hideg metanollal, 500 ml 1:4 arányú metanol-éter eleggyel és éterrel mossuk. A sót fcb. 600—700 ml vízben szuszpendáljuk, jégfürdőn való hűtés közben keverjük és tömény sósavval erősen megsavanyítjuk (kb. 15 100 ml tömény sósavra van szükség). Az elegyet alaposan lehűtjük; a 2-(i2^kló:r-a-hidroxi-ben~ zil)-4,6-dihidroxipirimidint leszűrjük, közel semleges kémhatásig jegesvízzel majd petroléterrel (f.p. 40—60 C°) mossuk. 6-3,5 g (50%) súlyú 223 20 —225 C°-on olvadó (bomlás) színtelen kristályokat kapunk. Vizes átkristályosítás után azonos olvadáspóntú gyengén sárga kristályokat kapunk. ' " • : B') 25,3 g (0,1 mól) 2-(2-klór-a-hidroxi-ben-25 ziÍ)-4,6-dihidroxi-pirimidin 250 ml jégeoettel készített szuszpenzióját 1 óra alatt 10,0 g (0,1 mól) krómsavanhidrid 15 ml vízzel készített oldatával cseppenként elegyítjük. Az elegy színe gyorsan zöldesfeketébe csap át és az anyag 30 nagy része oldatba megy. Az elegyet egy éjjelen át keverjük, a fölös mennyiségű oxidálószer megbontása céljából 5 ml metanollal elegyítjük, 2 órán át keverjük majd 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban bepároljük. A mara-35 dékot vízzel eldörzsöljük, a félszilárd nyersterméket vízzel alaposan mossuk és vákuumban 80 C°-on szárítjuk. Zöldessárga, kb. 233 C°-on olvadó szilárd anyag alakjában 18,3 g (7,3%) 2--(24tlór-benzoil)-4,6-dihidroxi-priímidint kapunk. 40 A termék vizes átkristályosítás után gyengén sárga, 239—241 C°-on olvadó prizmákat képez. C) 12,08 g (48,2 millimól) 2-(2-klór-benzoil)-4,6-dihidroxipirimidin 100 ml desztillált fosz-45 fo'roxikloriddal készült szuszpenzióját nedvesség kizárása mellett 3 órán át olajfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban szuszpendáljuk és alapos ke-50 verés közben lassan jég-víz elegyhez adjuk. Az elegyet 40 súly/tf %-os vizes nátriumhidroxidoldattal erősen meglúgosítjuk és az oldhatatlan csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlet metilénkloridos fázisát óvatosan bepároljük. 6,60 gg g (48%) barnás viszkózis olajat kapunk, .melyet golyóscsőben 0,3 Hgmm nyomáson 115—205 C°-on ledesztillálva sárga kristályok alakjában 4,02: g 4,6-diklór-2-i(2-klÓ!r-benzoil)-pirimidint kapunk. 0,1 Hgmm nyomáson 100—135 C°-on vég„ réhajtott újabb desztilláció után színtelen, 95— 98 C°-oh olvadó kristályokat kapunk. D) 0,99 g (3,44 millimól) 4,6-diklór-2-(2-klór-4>enzoil)-pirimidin 20 ml etanollal készített oldatához 100 g 10 súly%-os, 10,0 ml (10 milli-65 mól) vizes n nátriumhidröxid-oldattal alaposan 5-
