159572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(2-pirimidinil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
5 159572 6 Eljárásunk h) változata szerint (IX) általános képletű benzodiazepin-származékökat (mely képletben R'Q és R's jelentése hidrogénatom, halogénatom, nitro- vagy trifluormetil-csoport, R'c jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- ésR'rf jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport) állítunk elő oly módon, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet (mely képletben R'a, R'ft, R'c és "R'd jelentése a fent megadott, B jelentése karbonil- vagy metilén-csoport és A jelentése (VII) vagy (VIII) képletű szerkezeti elem, mimellett amennyiben B jelentése karbonil-csoport, úgy A csak (VIII) képletű szerkezeti elemet képviselhet) ruténiumtetroxiddal oxidálunk. A rutémumtetroxidos oxidáció egyszerűen és simán, a kívánt termékhez vezet. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a ruténiumtetroxidot moláris feleslegben visszük a reakcióba. A reakciót előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőfokon, pl. mintegy —20 C° és kb. -f-15 C° közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen kb. 0—10 C°-on hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen inert szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. A számos alkalmazható oldószer közül a halogénezett alifás szénhidrogének (pl. kloroform vagy diklórmetán) különösen előnyösnek bizonyultak. A kívánt termék képződése után a reakcióelegyben levő fölös mennyiségű ruténiumtetroxidot előnyösen megfelelő reagens hozzáadásával megbontjuk. E célra előnyösen kis szénatornszámú alkanolokat pl. 2-propanolt alkalmazhatunk. Amennyiben a kiindulási anyagok előállítása nem ismert, e vegyületeket az A) és B) reakciósémában megadott módon minden nehézség nélkül előállíthatjuk. A megadott reakció-sémákat természetesen más szubsztituensek bevitele esetében megfelelően módosíthatjuk. Eljárásunk i) változata szerint valamely megfelelően helyettesített 1,4-benzodiazepin 5-hely! zetébe H2N—C=NH csoportot viszünk be és ezután a 12— 13-»15->- 2 reakciókkal analóg módon pirimidinil-gyűrűt alakítunk ki. A krómtrioxidos oxidáció ez esetben (azaz amikor a benzodiazepin-rendszer már előre ki van alakítva) természetesen elhagyható. A vegyületekben jelenlevő szubszütuenseket önmagukban ismert módszerekkel átalakíthatjuk. Eljárásunk e) változata szerint a nitro-csoportot amino-csoporttá redukáljuk. A találmányunk tárgyát képező eljárás g) változata szerint az amino-csoportot alkilhalogeniddel vagydialkilszulfátokkal mono- vagy dialkilezhetjük. Eljárásunk f) változata szerint az amino-csoportot Sandmeyer-reakcióval halogénatomra cserélhetjük le. A találmányunk tárgyát képező eljárás a)—i) . változatai szerint az (I), (II) és (III) képletű vegyületeket savaddiciós sóikká, különösen előnyösen a gyógyászatban felhasználható savaddiciós sóikká alakítjuk, A sóképzéshez szervetlen és szerves savakat, előnyösen pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, ecetsavat, hangyasavat, borostyánkősavat, ma-5 leinsavat és p-toluol-szulfonsavat alkalmazhatunk. A sókat az (I), (II) és (III) képletű szabad bázisokból általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddiciós sók továbbá a gyógyászatit) ban felhasználható savaddiciós sók előállításánál felhasználható hasznos közbenső termékek. A gyógyászati szempontból alkalmatlan savaddiciós sókat pl. közvetlenül valamely megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatjuk vagy előbb a bá-15 zist szabadíthatjuk fel, melyet ezután a gyógyászatban felhasználható savval önmagában ismert módon reagáltathatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással elő-20 állítható vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek antikonvulzív, szedatív és izomrelaxáns hatással rendelkeznek; ezenkívül bizonyos származékok antipiretikus hatást is mutatnak. A vegyületek inert, parenterális vagy 25 enterális adagolásra alkalmas megfelelő hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, tejcukrot, 30 keményítőt, magnézumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A készítményeket a szokásos gyógyászati formákban pl. szilárd (pl. tabletta, drazsé, kapszula, vagy 35 kúp) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítményeket továbbá a gyógyszergyártásban használatos eljárásoknak (pl. sterilizésnek) is alávethetjük. A gyógyászati készítmé-40 nyék a szokásos segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy «mulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy más gyógyászatilag hatásos vegyületeket is tartalmazhatnak. 45 A készítmények általában kb. 1—500 mg (I) képletű hatóanyagot tartalmazhatnak. A napi orális dózis emlősöknél általában kb. 0,1 mg/kg és kb. 300 mg/kg közötti érték. Parenterális 50 adagolás esetén a napi dózis emlősöknél általában kb. 0,1—10 mg/kg. A dozirozást mindenkor az adott eset következményeinek és a beteg adottságainak figyelembevételével állapítjuk meg. A fent közölt dozirozási értékeket csupán 55 példálódzó jelleggel adtuk meg. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa .1,1 g 2-bróm-4'-klór-2/ -f(2-piírimidinil^karbonil)-atíetanilid 100 ml tetrahidrofuránnal készült 65 oldatát 200—300 ml folyékony ammóniához 3
