159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására
15§§71 !3 etanol/víz eleggyel deszorbeáljuk. Az egyesített szűrleteket igen higroszkópos olajjá bepároljuk, a maradékot vízmentes etanolban oldjuk, a kapott oldatot újra bepároljuk, majd a maradékot etiléterrel néhányszor eldörzsöljük. A kapott port vákuum-exszikátorban tartjuk. Az ily módon kapott termék a 7-klór-l-(2-hidr oxi-etil)-5-(2-f luor-f enil)-l ,3-dihidro-2H-l A-benzodiazepin-2-on-o-foszforsav-diammóniumsó. 17. példa. 0,332 g (1 millimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l_(:2-hidroxi-etil)-l,i3-dilhidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 6 ml vízmentes piridinnel képezett oldatát 0,795 g (5 millimól) SO:i -piridin addíciós termékkel összekeverjük és a szuszpenziót szobahőmérsékleten egy éjjelen át rázatjuk. Az oldószert vákuumban 25 C°-on eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és a pH-t telített báriumhidroxid-oldattal 7-re állítjuk be. Azonos térfogatú etanolt adunk hozzá és a báriumszulfátot centrifugálással elválasztjuk. A felül elhelyezkedő folyadékot a csapadék mosásához felhasznált etanollal (50%) egyesítjük, vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 95%-os etanolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot centrifugálással elválasztjuk, az etanolos oldatot bepároljuk és a maradékot 1 ml vízben oldjuk. Az elegyet 2X20 cm-es DEAE-cellulóz (bikarbonát) oszlopon 0,3 M pH 7 TEABIC (trietilammóniumbikarbonát) víz lineárgradiens mellett (össztérfogat 1500 ml) kromatografáljuk. A 161—235. frakció 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepm-1-etil-hidrogénszülfát-trietilamin-sót tartalmaz. A 201—235. frakciót bepároljuk. Sárga, üvegszerű terméket kapunk; l „f^1 311 ra.fi ; optikai sűrűség 311 m^t-nál = 400, mely kb. 0,18 millimólnak felel meg (220 m/(-ra számítva). 18. példa. 300 mg (2 millimól) dilitium-S-(etil)-tiofoszfátot piridiniumsóvá alakítunk (Dowex 50 piridinium). A piridiniumsót finom vákuumban vízmentes piridin jelenlétében történő többszöri betöményítéssel vízmentes állapotban tartjuk. A száraz maradékhoz 332 mg (1 millimól) 7-klór-5-(2-fluor-fenü)-l-(2-hidroxi-etil)-l,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont, 800 mg (4 millimól) diciklohexilkarbodiimidet és 10 ml vízmentes piridint adunk. A reakcióelegyet 24 órán át sötétben rázatjuk, 3 ml vizet adunk hozzá és a reakcióelegyet egy éjjelen át állni hagyjuk. A diciklohexíl-karbamidot leszűrjük és vízmentes piridinnel mossuk. A szűrletet a piridin eltávolítása céljából bepároljuk, a maradékot 2 ml vízben oldjuk és híg ammóniumhidroxiddal pH = 8-ra beállítjuk. Az oldatot 4X40 cm-es DEAE cellulóz DE—23 (bikarbonát-forma) oszlopra visszük és 2 liter trietilammóniumhidrogén-karbonát (0,2 mól, pH = 14 = 7,2) lineárgradienssel a tartályba és 2 liter vízzel a keverőedénybe mossuk. 3 ml/perc átfolyási sebességgel 20 ml-es frakciókat gyűjtünk össze. 5 A loo—220. frakció tartalmazza a terméket, melyet papírkromatográfiás áton (70 rész acetomtril, 30 rész 0,1 n ammóniumklorid, pH = = 9, felszálló) azonosítunk. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk és az olajszerű maradékot 10 10 ml vízben oldjuk. Ezután 1,2 g jód 10 ml acetonnal képezett oldatát adjuk hozzá és az elegyet 3 órán át állni hagyjuk. Az oldatot 6X30 ml éterrel extraháljuk, a vizes fázist bepároljuk és a pH-t 3,2 értékre állítjuk be. Ak-15 tivált Noritot (70 ml 30%-os szuszpenzió) adunk hozzá és az elegyet 15 percen át 0 C°-on állni hagyjuk. A szenet leszűrjük és vízzel mossuk. A terméket 100 ml víz, 10Ű ml etanol és 0,6 ml tömény ammónia elegyével kétszer deszorbeáljuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízmentes etanolban oldjuk és a kapott oldatot olajjá betöményítjük. Éterrel történő eldörzsölés után sárgás por alakjában 7-klór-l-(2-hidroxi-etil)-5-{2-fluor-feníl)-Í,&-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-o-foszforsav-diammóniumsót kapunk. 20 25 30 35 40 45 50 19. példa. Alábbi összetételű tablettákat készítünk: pro tabletta 2-[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2,3--dihidr o-2-oxo-lH-l ,4-benzodiazepin-1-il] -etil-szukcinát Dikálciumfoszfát-dihidrát (őröl étlen) Kukoricakeményítő Magnéziumsztearát 25,00 mg 175,00 mg 24,00 mg 1,00 mg összsúly: 225,00 mg A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt öszszekeverjük és megőröljük. A keveréket a dikálciumfoszfáttal és a magnéziumsztearát felével összekeverjük, megőröljük és granuláljuk. A granulátumot szitán átvisszük és a maradék magnéziumsztearátot hozzáadjuk. A keveréket jól elkeverjük és préseljük. 20. példa. 55 Alábbi összetételű kapszulákat készítünk: pro kapszula 2-[7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-l-il]-6c -etil-szukcinát 10 mg Tejcukor 165 mg Kukoricakeményítő 30 mg Talkum 5 mg 65 összsúly: 210 mg 7
