159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására
3 159571 4 pl. p-(kis szénatomszámú)-alkil-benzoil-; di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-benzoil-, pl. dimetoxibenzoil-; tri-(kis szénatomszámú)-alkoxibenzoil-, pl. trimetoxibenzoil-csoport és hasonlók); valamely heterociklikus sav (pl. pikolinsav, izonikotinsav, nikotinsav és hasonlók) savgyöke, mely helyettesítve lehet. A helyettesített heterociklikus sav előnyösen pl. (kis szénatomszámú)-alkoxi-nikotinsav, mint pl. 2-metoxi-nikotinsav; halo-nikotinsav, pl. 2-, 4- vagy 5-bróm-nikotinsav; 3-(kis szénatomszámú)-alkil-izonikotinsav stb. lehet. Az „aril-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoport" pl. f enilacetil-csoport vagy hasonló lehet. A „3—7 szénatomos kétbázisú savak egybázisú gyöke" kifeiezésen kis szénatomszámú kétbázisú alkánsavak (pl. borostyánkősav és hasonlók) és kétbázisú kis szénatomszámú alkénsavak (pl. maleinsav, glutársav és hasonlók) egybázisú gyökei értendők. Ez utóbbi vegyületek sói a megfelelő bázisokkal (pl. alkálifémalkoholátokkal, mint pl. nátriummetiláttal) képezett sók lehetnek. A karbamát-csoportot (azaz -CO—NH-(kis szénatomszámú)-alkil képletű csoportot) kis szénatomszámú alkilizocianát (pl. metilizocianát) észterezőszer segítségével vihetjük be. A foszfát- vagy szulfát-gyököt polifoszforsavval, f oszf oroxikloriddal, etiltiof oszf áttal, tömény kénsavval és hasonló ágensekkel történő észterezéssel vihetjük be a molekulába. Rí jelentése előnyösen halogénatom, különösen előnyösen klóratom. Amennyiben R2 nem hidrogénatomot képvisel, jelentése előnyösen halogénatom, különösen fluor- vagy klőratom, mely az 5-fenil-gyűrű 2-helyzetéhez kapcsolódik. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben n = 2, Rj jelentése előnyösen klóratom, R2 jelentése a 2'-helyzethez kapcsolódó fluor atom, n = 2 és R jelentése aroil-csoport, előnyösen (VI) képletű csoport aril-(kis szénatomszámú)- alkanoil- vagy karbamát-csoport, vagy valamely kétbázisú sav gyöke vagy sója. A találmányunk tárgyát képező eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1; R 2 és n jelentése a fent megadott) halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-, (kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú) alkanoil-, aroil-, aril-(kis szénatomszámú)-alkanoil-csoportot, valamely kétbázisú sav egybázisú gyökét, valamely kis szénatomszámú alkénsav savgyökét, valamely karbamát-, szulfát- vagy foszfát-gyököt tartalmazó savas ágenssel, vagy valamely (III) általános képletű diollal (mely képletben m jelentése a fent megadott) reagáltatunk, kívánt esetben egy kapott, R helyén halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil^csoportot tartalmazó vegyületet valamely (IV) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R5 és Rß jelentése a fent megadott) és kívánt esetben a kapott terméket sóvá alakítjuk. A (II) képletű vegyületek észterezéséhez sa-5 vas ágensként előnyösen pl. az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk: izonikotinoilklorid, benzoilklorid, 4-metil-benzoilklorid, 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid, borostánykősavanhidrid, izonikotinsav, pikolinsav, maleinsavanhidrid, glutár-10 savanhidrid, metilizocianát, etil-izocianát, erős szervetlen savak, pl. savanyú foszfátok, mint pl. polifoszforsav, etil-tiofoszfát, foszforoxiklorid; kénsavak, pl. tömény kénsav és hasonlók. A fentiekből kitűnik, hogy észterezőszerként, lr " halogén-, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített szerves savakat is alkalmazhatunk. E célra pl. halogénecetsavakat (pl. klórecetsavat), kis szénatomszámú alkoxi-eeetsavanhidrideket (pl. eto-20 xiecetsavanhidridet és hasonlókat), 4-(kis szénatomszámú)-alkil-benzoilkloridokat (pl. 4-metil-benzoilkloridot), 3,4,5-trimetoxiJbenzoilkloridot, 2-, 4- vagy 5-halogén-nikotinsavat (pl. 5--bróm-nikotinsavat), 2-, 4- vagy 5-(kis szén-25 atomszámú)-alkoxi-nikotinsavat (pl. 2-metoxi-nikotinsavat) és hasonlókat használhatunk. Az észterezési reakciót ismert módszerekkel végezzük el. Az észterezési pl. oly módon hajt-30 juk végre, hogy a (II) képletű vegyület és a savas észterező ágens (pl. savanhidrid vagy savhalogenid, pl. benzoilhalogenid, mint pl. 3,4,5-trimetoxi-benzoilklorid vagy nikotinoilhalogenid) elegyét szobahőmérsékleten állni hagy-35 juk; ez esetben oldószerként előnyösen piridint vagy hasonló vegyületet alkalmazhatunk. A fentiekből kitűnik, hogy a (II) képletű vegyületek észterezésénél alkalmazandó reakciókörülmények nem döntő jelentőségűek és a 4° szakember által — a felhasznált észterezőszertől függően — könnyen megválaszthatok. Az (I) képletű vegyületekben levő végállású szabad sav-csoportokat (amennyiben acil-cso<5 portot szolgáltató vegyületként kétbázisú savat vagy származékát alkalmazzuk) szokásos módon bázisokkal (pl. nátriumhidroxiddal, káliumhidroxiddal, káliumkarbonáttal, alkálifémalkoholátokkal, pl. nátriumetiláttal) történő keze-50 léssel a megfelelő, az 1-helyzetben levő oldallánc végén -COÖA csoportot tartalmazó benzodiazepinekké alakíthatjuk (mely képletben A jelentése a felhasznált bázis kationja). A előnyösen nátrium, kálium vagy hasonló lehet. 55 Az észterezési reakciót a szokásos szerves oldószerekben (pl. dimetilformamidban, piridinben, szénhidrogénekben, pl. toluólban és hasonlókban) végezhetjük el. Amennyiben lehetséges, előnyösen piridin jelénlétében dolgozha-60 tunk. Az acilezőszerként felhasznált savanhidridek a reakció-közeg szerepét is betölthetik. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten hajthatjuk végre, azonban a felhasznált reagensektől függően alacsonyabb vagy magasabb hő-65 mérsékleten is dolgozhatunk. 2
