159571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fenil-1,3-dihidro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-ok 1 aciloxi-alkil- és 1-alkiloxi-alkilszármazékainak előállítására
5 159571 6 Különösen előnyösek a nagy vízoldhatóságú észterek. Az (I) képletben R helyén nikotinoil-, szukcinoil- vagy foszfát-gyököt tartalmazó észterek gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sói nagyfokú vízoldhatóságuk miatt különösen fontosak. A fenti, különösen előnyös észtereket a (II) képletű vegyületek nikotinoil-, szukcinoilvagy foszfát-gyököt tartalmazó ágensekkel történő észterezésével állíthatjuk elő. Az R helyén halogén-(kis szénatomszámú)-alkanoil-gyököit tartalmazó (I) képletű vegyületek (azaz (V) általános képletű vegyületek, ahol n, RL és R 2 jelentése a fent megadott és X jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) és (IV) képletű aminők reakcióját előnyösen egy vagy több inert szerves oldószerben (pl. acetonban, metiletilketonban, kis szénatomszámú alkanolokban, pl. metanolban, etanolban és hasonlókban; dimetilformaniidban, benzolban, nitrometánban, N-metil-pirrolidonban és hasonlókban) végezhetjük el. A hőmérséklet és a nyomás nem döntő jelentőségű tényező, a reakciót szobahőmérsékleten vagy alacsonyabb hőfokon és atmoszférikus nyomáson vagy magasabb nyomáson és/vagy magasabb hőmérsékleten hajthatjuk végre. Előnyösen magasabb hőmérsékleten pl. a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk. A reakciót kívánt esetben alkálifémhalogenid (pl. nátriumjodid) jelenlétében végezhetjük el. A reakcióhoz bármely primer vagy szekunder (IV) képletű amint felhasználhatunk. Szekunder aminők alkalmazása esetén a nitrogénatomhoz kapcsolódó két szénatom különböző csoportok részét képezheti. E szénatomok egyenes- vagy elágazóláncú, kis szénatomszámú alkil-csoportok (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-csoport és hasonlók) részei lehetnek. A szénatomok kétértékű gyök részei is lehetnek, és e gyökök egymással és adott esetben további heteroatommal együtt helyettesített vagy helyettesítetlen csoportot (pl. pentametilén-, tetrametilén-, etilénoxietilén-, és etilénazaetiléncsoportot) képezhetnek. Ez esetben R5 és Re a nitrogénatommar és legfeljebb egy további nitrogén- vagy oxigénatommal együtt N-(kis szénatomszárnú)-alkil-piperazinil-, N-hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-piperazinil-, N-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkilén-piperazinil-, pirrolidinil-, piperazinil-, morfolinil- és piperidinil-csoportot képezhetnek. Az R helyén -Cm H 2m OH képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületeket valamely (II) képletű vegyület és (III) általános képletű diol reakciójával állíthatjuk elő. Az eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a diol egyben oldószerként is szolgál. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező és a reakciót szobahőmérsékleten vagy magasabb hőfokon hajthatjuk végre. Előnyösen magasabb hőmérsékleten, pl. mintegy 70—180 C°-on, előnyösen 130—180 C°-on, különösen a reakcióelegy forrási hőmérsékletén dolgozhatunk. A reakcióelegyhez általában katalizátort (pl. sósavat, polif oszf orsavat, tionilklöridot és hasonlót) is adunk. 5 Dióiként előnyösen etilénglikolt, 1,3-propilénglikolt, 1,4-butilénglikolt, 1,3-dihidroxi-butánt, 1,2-dihidroxi-propánt stb. alkalmazhatunk. 10 Az (I) képletű vegyületek erős alvást előidéző hatásuk miatt szedatív szerként alkalmazhatók. A vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat az adott követelményeknek megfelelően dózisokban adagolhatjuk. 15 A dozirozást orálisan vagy parenterálisan (pl. tabletta, szuszpenzió, oldat, kapszula, drazsé és hasonlók) alakjában végezhetjük el. Az (I) képletű vegyületek gyógyászati szem-20 pontból alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal és bázisokkal — az 1-helyzetű szubsztituenstől függően — sókat képeznek. A sóképzéshez pl. sósavat, hidrogénbromidot, salétromsavat, kénsavat, foszforsavat, citromsavat, 25 hangyasavat, ecetsavat, borostyánkősavat, metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, továbbá ammóniát, aminokat (pl. tercier aminokat, mint trietilamint), alikálifémhidroxidokat (pl. nátrium vagy káliumlhidr oxidot), alkálifémalkoho-30 Iátokat (pl. nátriummetilátot) alkalmazhatunk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. , 35 1. példa 5 g (0,0151 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l-(2--jhidr oxi-etil)Hl ,i3-dihidro-2iH-l ,4-benzodiazepin-40 -2-on 60 ml vízmentes toluollal készített oldatát 2,95 g (0,0302 mól) maleinsavanhidriddel elegyítjük és 5 órán át keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 40 ml éterbe és 45 100 ml híg ammóniumhidroxidba öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a bázikus réteget ecetsavval megsavanyítjuk. A nyersterméket 2X100 ml diklórmetánnal extraháljuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat 100 ml 50 diklórmetánban oldjuk, 2X100 ml vízzel, majd 100 ml telített só-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A terméket izopropanolból kristályosítjuk, majd diklórmetán/hexán elegyből kétszer 55 átkristályosítjuk., Halványsárga, 153—157 C°-on v olvadó prizmák alakjában 2-![7-klór-5-(2-fluor-fenil)-2,3-dihidro-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepinl-il]-etilmaleátot kapunk. Kitermelés: 1,1 g. ~ A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g (0.0346 mól) 7-klór-5-(2-fluor-fenil)-l,3--dmidro-2HHl,4-benzod:Í!azepin-i2-on-hidroMori-65 dot 25 ml N,N-dimetilformamidban 10,6 ml 3
