159566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenoxihidroxipropilamidok előállítására
159566 10 felelő klórhidrinné, majd azt a 7. példa szerin1 izopropilaminnal reagáltatva 1-izopropilamino-3-i(b!róm-p-metoxietoxi-fenoxi)-propanol-2-t kapunk. A terméket átalakítjuk a hidrokloridjává, feloldjuk 200 ml etanolban, és palládiumszén katalizátor jelenlétében légköri nyomáson hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után a reakciókeveréket leszűrjük, és a szűredéket bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, nátronlúggal meglúgosítjuk,. és éterrel extraháljuk. Szárítás, bepárlás és petroléterből való átkristályosítás után l-izopropilamino-3--(p-metoxietoxi-fenoxi)-propanoln2-t kapunk. 17. példa: l-Izopropilamino-3H(p-metoxietoxi-fenoxi)-propanol-2 rezolválása 2,83 g l-izopropilamino-3-(p-metoxietoxi-fenoxi)-propanolJ 2 szabad bázist és 1,73 g N-acetil-L-leucint feloldunk 30 ml etilacetátban. A kristályosodó frakció olvadáspontja etilacetátból való háromszori átkristályosítás után 125°; [«]25 Í65 = —€2,5° (c=l, vízben). Ezt a sót meglúgosítás, éterrel való extrahálás és gáznemű, hidrogénklorid bevezetése útján átalakítjuk a hidrakloriddá. Olvadáspontja 110°; [a]25 365 = = —312° (c = l, vízben). Ugyanilyen módon megkaphatjuk N-acetil-D-leueinnal az optikai antipódot. Olvadáspontja 125°; [a]25 265 = +62,5° (c = 1, vízben). 18. példa: 2% hatóanyagot tartalmazó szirupot állítunk elő a következő alkotórészekből: l-izopropilamino-3^(p^metoxietoxi--fenoxi)-propanol-2Jhidroklorid 2,0 g szacharin 0,6 g cukor 30,0 g .glicerin 5,0 g aroma 0,1 g etanol, 96%-os 10,0 ml desztillált vízzel kiegészítve 100 ml-re. 10 15 20 25 30 35 40 45 A cukrot, a szacharint és a hatóanyagot feloldjuk 60 g forró vízben. Lehűlés után hozzáadjuk a glicerint és az aroma etanolos oldatát. Ezután vízzel feltöltjük 100 ml-re. A megadott hatóanyag más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sókkal helyettesíthető. 50 55 mm lyukbőségű szitán át granuláljuk. Szárítás után 160 g burgonyakeményítővel, 50 g talkummal és 2,5 g magnéziumsztearáttal keverjük, a keveréket 10 000 db 25 mg hatóanyagot tartalmazó tablettává sajtoljuk. A tablettákat bevágással látjuk el. 20. példa: •250 g l-izopropilamino-3-i(p-metoxietoxi-fenoxi)-propanol-2-hidroklorid, 175,9 g tejcukor és 25 g polivirúlpirBolidon alkoholos oldata keverékéből granulátumokat készítünk. Szárítás után a granulátumokat 25 g talkunimal, 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnéziumsztearáttal keverjük, és 10 000 darab mindkét oldalán domború tablettává sajtoljuk. Ezeket a tablettákat bevonjuk előbb 10%^os alkoholos sellakoldattal, majd 45% szacharózt, 5% arabmézgát, 4% zselatint és 0,2% színezéket tartalmazó vizes oldattal. Tizenötszöri bevonás után talkuni és cukorpor keverékével porozunk. Ezután a bevonatot 66%-os cukorsziruppal befejezzük, és a drazsékat 10%-os széntetrakloridos karnaubaviasz-oldattal polírozzuk. 21. példa: 1 g l-izopropilamino-3-í(p^etoxietoxi-fenoxi)-propanol-2-hidrokloridot, 0,8 g nátriumkloridot és 0,1 g aszkorbinsavat desztillált vízben oldva 100 ml oldatot készítünk. Ezzel a ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazó oldattal ampullákat töltünk meg, majd az ampullákat 120°-on 20 percig sterilizáljuk. Farmakológiai értékelés Az 1: —6. példában leírt módon készült vegyületeket megvizsgáltuk a szívfrekvenciára gyakorolt hatásuk és az izoprenalin szívműködés ütemét befolyásoló és perifériális értágító hatását blokkoló hatásuk szempontjából macskán. Meghatároztuk izolált tengerimalac-légcső izqprenalinnal előidézett elernyedésének blokkolásánál. Megállapítottuk továbbá az akut LDso toxicitási értéket egérre. Vonatkozási anyagként alprenololt használtunk. A kísérlet előtt 18 órával 5 mg/kg rezerpinnel i.m. előkezelt 1,8—2,8 kg súlyú macskákat 30 mg/kg pentobarbitál-nátriummal i.p. narkotizáltunk, és rajtuk kétoldali r vagotómiát hajtottunk végre. 19. példa: 250 g l-izopropilamino-<3H(p-etoxietoxi-fen- 60 oxi)-propanol-2-4iidro,kloridot 175,8 g tejcukorral, 169,7 g burgonyakeményítővel és 32 g kolloid kovasavval keverünk. A keveréket megnedvesítjük 10%-os zselatinoldattal, és egy 2 «5 toros szivattyúval. A szívfrekvenciát Qffner-féle kardiotachométerrel regisztráltuk. A közepes intraarteriális vérnyomást a nyaki ütőérben tenzométeres jelátalakítóval mértük. Egy femorális ütőeret megnyitottunk a lágyéktájon, és a lábszáron vért bocsátottunk át. állandó sebességgel Sigma-mo-5
