159566. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált fenoxihidroxipropilamidok előállítására
159566 11 12 A katéterrel a szivattyúhoz képest disztálisan összekötött tenzométeres jelátalakítóval mértük az átáramlási nyomást a lábszárban. A mancsot a boka köré helyezett szorítókötéssel kikapcsoltuk a vérkeringésből. Intravénásán befecskendezett izoprenalin fokozta a szívfrekvenciát, és csökkentette a fernorális átbocsátási nyomást. Meghatároztuk a szívverés maximális befolyásolása 70—i8'0%-óhoz szükséges izoprenalin adagot. Ezt az adagot (rendszerint 0,1 /xg/kg) beadtuk 20 percenként. Tíz perccel minden izoprenalin befecskendezés előtt 2 percig intravénásán befecskendeztük a vizsgált anyagot, 0,01 mg/kg-mal kezdve, és minden következő adagot megnégyszerezve. Meghatároztuk a vizsgált anyagok hatását a szívfrekvenciára. Az izoprenalin hatást 50%-ra blokkoló adagot leolvastuk a 10 g — adag — blokád-% diagramokról. 10 15 Tengerimalac-légcsöveket kipreparáltunk Timmerman és Seheffer szerint [J. Pharm. Pharmacol. 20, 78 (1068)], és 37 C°-os Krebs-oldatba függesztettük, izotonikusan regisztrálva az öszszehúzódásokat. Metakolint adtunk a fürdőhöz szubmaximális tónus előidézésére az izmokban. Az izoprenaliriból a maximális relaxáció 60— 70%-áí okozó adagot alkalmaztuk. Többszöri mosás és a tónus helyreállása után hozzáadtuk a vizsgálati anyagot. 15 perc múlva feljegyeztük az alkalmazott izoprenalin adag hatását Ezt a műveletet megismételtük növekvő vizsgálati anyagokkal, és meghatároztuk azt a vizsgálati anyag adagot (ED50), amely az izoprenalin adag hatását az eredeti hatás 50%-ára csökkenti. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: Táblázat Hatás macskák szívfrekvenciájára, '^-blokkoló hatás a szívfrekvenciára és a perifériális érellenállásra macskákban és tengerimalac-légcső simaizom-tónusára, LD50 i.p. beadás után egéren Rezerpinezett macska Tengerimalac Egér '^-blokád perifériális Vegyület izoprenalin '^-blokád '^-blokád perifériális ^-blokád LD50 i.p. maximális szívfrekvencia, érellenállás, légeső, EDjo, mg/kg hatásának %-a ED50 , mg/kg EDso, mg/kg /xg/ml Alprenolol 20 0,1 0,05 0,03 100 1. példa 30 0,i2 16 4,0 275 2. példa 28 0,15 40 4,0 225 3. példa 20 0,3 15 3,0 175 4. példa 18 0,7 >20 >10 400 5. példa 25 0,3 2 8,0 160 6. példa 10 0,6 10 2,0 120 45 Valamennyi vegyületnek mérsékelt volt az inherens '/^-stimuláló hatása. A szív-/J-receptor blokád tekintetében a vizsgálati anyagok hatása 1,5—7^ed része volt az alprenololénak. A hat vizsgálati anyag perifériális éri '/^-blokkoló hatása 40—800-ad része volt az alprenololénak. Izolált légcsőben a vizsgálati anyagok hatása 70—250^ed része volt az alprenololénak. Az eredményekből kitűnik, hogy a hat vizsgálati anyag viszonylag erősebben blokkolta a szív-j/?-receptorait, mint a simmzomreoeptorokat.E szelektivitásuk következtében várható, hogy a találmány szerinti eljárással készült új vegyületeknek gyógyhatása lesz szívbetegségekre anélkül, hogy zavart okoznának a légcsövekre 55 és ezekre gyakorolt '/?-hlokkoló hatás következtében. Az anyagok mérsékelt inherens ^-stimuláló hatása csökkenti a szívi elégtelenség kiváltásának veszélyét. w Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű p-alkoxialkoxi- vagy p-alsoxialkoxialkosti-osoporttal szubsztituált fenoxi-hidroxipropilaminok és savakkal ^5 alkotott addíciós sóik előállítására képletben ebben a R1 izopropil- vagy terc.-butilcsoportot jelent, és R2 a -^OH^GH 2 OCH 3 , —)CHáOH 2 OC2H 5 , -JCH2 CH2O0H(CH ;! )2, -^CH 2 |CH 2 0CH 2 CH,OCH3, vagy —CH2 CHaCH 2 OCH ; ! csoportot jelent — 50 azzal jellemezve, hogy a) egy V általános képletű vegyületet egy VI általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ezekben a képletekben R1 és R 2 a fenti jelentésűek, és X -JOH—<CH2 vagy —CHOH— —CH2 —Hal csoportot jelent (ez utóbbi képletben Hal halogénatomot, előnyösen klóratomot jelent) — vagy b) egy V általános képletű vegyületet egy H^N—Rl képletű aminnal reagáltatunk — ezekben a képletekben R1 , R s és X a fenti jelentésűek — vagy 6
