159562. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-szulfoniloxi-etilamino-származékok előállítására
3 159562 4 élettartam meghosszabbodás (xx), terápiás index TIj.p. = LD50/ED50), vérképi hatás (+) szemlélteti. A vizsgált vegyületek: A 1 ^-di-^benzolszulf oniloxi-etilaminio)~l ,4-^didezoxi-eritrit-dibenzolszulfonát B l,4^dÍJ[2-(p^klór-ibenzolszulfoniloxi)-etil-amino] -1,4-didazQxi-eritrit-di-p-klór-benzol-szulfonát C 1,4-dÍH[2-(p-nitro-bénzolsz:ulif oniloxi)-etilamino]-l ,4-didezoxi-eritrit-dÍHp-íiitro-tbanzolszulfonát D 1,4-jdi-i(2-Jb©nzilszulfoniloxi-etilamino)-l ,4--didezoxi^eritrit-dibenzilszulfonát E 1 ,4-di-i(2-cikldhexilszulfO'mloxi-etilamino)-l,4-didezoxi-eritritj diciklohexilszulfonát Tli.p. Vegyü-LD.W Yoshida Vérképi hatás* ' let mg/kg se. jele i.pi egér sarcomán iránya erőssége A 50 100 lymphoid erős B 45 15 kevert erős C 32 18 lymphoid közepes D 37 33 lymphoid közepes E 88 35 lymphoid közepes * A vérképi hatást patkányon egyszeri LD50/5 i.p. dózissal vizsgáltuk, a vérkép hatás iránya és erőssége a lymphociták és granulociták számának abszolút számokban kifejezett %-os csökkenését jelenti (erős hatás: 70—90%, közepes hatás: 50—70% csökkenés). Patkány tumorok Egér tumorok Ve- Wal- Gue-Ehrgyü- iker* rin* let sc. se. Shay** ohloroleukem. lich** asc. NK/Ly** Sarc. asc. —180* jele carc. carc. Shay** ohloroleukem. carc. A —92 —43 -f 36 + 52 + 54 —42 B —99 0 +400 +280 + 100 0 C —99 —42 + 60 +105 + 80 0 D —98 —48 + 17 + 186 + 38 —38 E —96 0 0 + 56 + 73 —15 * A 'tumorgátlás mértéke %-iban, ** Az élettartam meghosszabbodás mértéke %ban kifejezve. Az alkalmazott dózisok 5xLD5 o/20 vagy öxLDso/lO i.p. adva. A találmány szerinti eljárás foganatosítását az oltalmi kör korlátozása nélkül, az alábbi kiviteli példák szemléltetik. 1. példa: 14,88 g l,4-Hdi-(2-nbróm-etüamino)~l,4-didezoxi-eritrit-dihidrobromidot [Acta Chim. Hung. 19, 295 (1959)] 47,7 g ezüst-benzolszulfönát 220 ml vízmentes acetonitriles oldatával keverés mellett 45 órán át forralunk. A lehűtött reakcióelegyet leszűrjük, az izolált sókat 300 ml acetonitrillel mossuk. A kiszűrt sókat részletekben 5 400 ml forró vízmentes metanollal kimossuk. A metanolos szűrleteket egyesítve hidrogénszulfiddal kezeljük, szénnel derítjük, majd vákuumban 40° fürdőihőmérsékleten betöményítjük. 120 ml.éter hozzáadására a kivált tűskris-10 tályos terméket izoláljuk, (17,8 g, 74%) melyet metanolnéter elegyből (10 ml — 20 ml/g) ismét átkristályosítunk. Az így nyert termék 1,4-di-(2-benzolszulfoniloxi-etilamino)-l,4-didézoxi-eritrit-di^benzolszulfonát, 16,7 g (69,5%), op.: 163—164° (bomlás). 15 20 XO 35 40 45 50 55 60 Szulfonsav ezüstsójának előállítása: A megfelelő szulfonsavkloridot vízmentes metanollal (6 ml/g) mindaddig forraljuk {6—10 óra), amíg metilklorid fejlődés észlelhető. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk és a kapott szulfonsavat vízben (3—8 ml/g) oldjuk, majd egyenértékű ezüstkarbonát adagolásával, 2 keverés mellett semlegesítjük. A só oldatát szénnel derítve élesre szűrjük, — szükség esetén vákuumban betöményítjük —, s izopropanol vagy aceton hozzáadásával a terméket kristályosan kicsapjuk, leszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban, fénytől óva szárítjuk. Szükség esetén tisztítás céljából vízmentes acetonitrilben (5—6 ml/g) oldjuk, élesre szűrjük, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk, vagy betöményítve a sót izoprqpanol, aceton vagy éter hozzáadásával kicsapjuk. Ily módon a kívánt szulfonsav ezüstsóját 90% hozammal nyerjük. 2. példa: 9,92 g l,4-di-(2-bróm-etilammo)-l,4-didezoxi-eritrit-dihidroibromidot 33,5 g ezüst-p-toluolszulfonát 300 ml vízmentes acetonitriles oldatával keverés mellett 21 órán át forralunk. A lehűtött elegyet leszűrjük, és a sókeveréket részletekben acetonitrillel mossuk. A kiszűrt sókat több részletben 500 ml forró metanollal kimossuk, az egyesített oldatokat hidrogénszulfiddal kezeljük, szénnel derítjük és melegen szűrjük. Az oldatból lehűtésre kivált kristályos terméket leszívatjuk, acetonitrillel mossuk, 12,1 g, op.: 181—183°. Az anyalúgot 40° fürdőhőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk, a párlásd maradékot 100 ml acetonitrillel elkeverjük és a kivált kristályos terméket izoláljuk. (4,3 g.) A nyersterméket (15,4 g, &9,5%) vízmentes etanolból (95 ml/g) átkristályosítva a kapott termék 14,1 g l,4-diH[2-(p-toziloxi)-etilami!no]-l,4-didezoxi-eritrit-di^p-tozilát, op.: 183—184° (bomlás). 3. példa: 5,16 g l,4-di-etilénimino-l,4-didezoxi-erititt-63 -di-p-tozilátot [op.: 216° (bomlás)] 6 g p-toluol-2
