159558. lajstromszámú szabadalom • Eljárás adamantil-karboxamido-fenilecetsav származékok előállítására

5 159558 8 b) Egy keverővel, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel felszerelt ötliteres háromnyakú lombikban 1000 ml abszolút etanolhoz keverés közben mérsékelt sebességgel hozzáadunk 23 g fém-nátriumot. Ezután a csepegtetőtölcséren keresztül 160,2 g malonsav-dietilésztert csepegtetünk az elegyhez, majd 171,6 g 3-nitro^4-klór-toluolt adunk hozzá. Az elegyet 2,5 óra hosszat forraljuk visszáfolyatás közben, majd az etanolt légköri nyomáson ledesztilláljuk. Ezután 1000 ml abszolút etanolt és 1000 ml 10%-os káliumhidroxidoldatot adunk a lombikba és az elegyet 1,5 óra hosszat forraljuk visszáfolyatás közben, majd az etanolt légköri nyomáson ismét ledesztilláljuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük és 500—500 ml éterrel kétszer extraháljuk. A bázisos vizes fázist 6 n sósavval 1 pH-értékre állítjuk, amikoris barna színű szilárd termék válik ki. Ezt a terméket szűréssel elkülönítjük és 10 mm Hgoszlopon nyomás alatt 70° hőmérsékleten 18 óra hosszat szárítjuk. Az így kapott 4-metil-2--nitro-fenilecetsav 167—168°-on olvad. c) 17,5 g 4-metil-2-jnitro-fenilecetsav, 250 ml abszolút metanol és 5 ml tömény kénsav elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszáfolyatás alkalmazásával, majd az oldószer feleslegét ledesztilláljuk. A reakeióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10%-os ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, 500 ml vízzel hígítjuk és 300—300 ml éterrel kétszer extraháljuk. Az egyesített éteres kivonatot vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, derítjük, szűrjük és csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra; ily módon borostyánszínű olajszerű termék alakjában kapjuk a 4-metil-2-nitrofenilecetsav-metilészte'rt. d) A fenti módon kapott olajszerű észtert 150 ml etilacetátban oldjuk és 1 g 5%-os palládiumos aktívszén-katalízátort adunk hozzá. Az elegyet légköri nyomáson hidrogénezzük 3 mól-ekvivalens hidrogén felvételéig. A katalizátort ezután kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, 30—35° hőmérsékleten bepároljuk szárazra; olajszerű termék alakjában kapjuk a ,2-amino-4-metil-fenilecetsav-metilésztert. e) 7,5 g 2-ammo-4-metil-fenilecetsav-metilészter 150 ml száraz piridinnel készített oldatához keverés közben egyszerre hozzáadunk 8,4 g l-adamantán4karbonilkloridot, miközben a reakcióhőmérsékletet 25° és 30° között tartjuk. Az elegyet 15 percig keverjük, ezalatt kiválik a piridiniumklonid. Az elegyet 280 ml vízzel hígítjuk és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott 2-,(l-adaman.til-karboxamido)^4-metil-fenilecetsav-metilészter 144—145°-on olvad. 3. példa: 2-(l-adamantil-karboxamido)-4-trifluormetil-fenileeetsav. a) 30 g 2-(l-adamantil-karboxamido)-4-trifluormetil-fenilecetsav-metilészter 'és 200 ml 0,5 il nátrium'hidroxid-oldat elegyét visszáfolyatás közben forraljuk homogén oldat képződéséig. 5 Az oldatot azután derítjük, szűrjük, a szűrletet szobahőmérsékletre hűtjük és 3 n sósavval 4 pH-értékre állítjuk. A kivált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 2-(l-adamantil-karb-10 oxamido)-4-trifluormetil-f emiecetsav 218—2;19°on olvadó színtelen lemezes kristályokat képez. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 15 b) 17,7 g i2-amino^4-trifluormetil-fenilecetsav-metálészter és 200 ml száraz piridin elegyéhez egyszerre hozzáadunk 15,1 g 1-adamantán-'karbonilkloridot. Äz elegyet '20° hőmérsék-20 léten tartjuk és 5 percig keverjük, miközben piridiniumklorid válik ki. A reakeióelegyet 400 ml vízzel hígítjuk. További keverés hatására kiválik a termék, ezt szűréssel elkülönítjük, 50—50 ml vízzel kétszer mossuk, majd vá-25 kuumban megszárítjuk. Az így kapott 2-(l-adamantil-karboxamido)-4-trifluormetil-ifenilecetsav-metilészter 120—122°-on olvad. 50 4. példa: 2-(l-adamantil-karboxamido)-5-fluor--fenilecetsav. 35 a) 11,1 g 2-t(l-adamantil-karboxamido)-5--fluor-fenileoetsav-metilészter és 200 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk homogén oldat képződéséig. Az oldatot azután derítjük, szűr-40 jük, a szűrletet 250 ml vízzel hígítjuk, szobahőmérsékletre hűtjük és 6 n sósavval 4 pH-értékre savanyítjuk. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk; színtelen tűkristályok alakjában kapjuk 45 a 2-(il-adamantil~karboxamido)^5-fluor-fenilecetsavat, amely 247—i248°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő; . 56 b) 10 g S-'fluor-iZ-nitro-tfenilacetonitril és 75 ml tömény sósav elegyét 90 percig forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. A reakeióelegyet azután keverés közben beleöntjük 30Ö 55 ml hideg vízbe és a kivélt 5-fluor-2-nitro-fenilecetsavat szűréssel elkülönítjük, majd vákuumban megszárítjuk. A kapott termék 151— 155°-on olvad. c) 8,1 g 5-fluor-f2-nitro~fenileeetsav, 150 ml 00 abszolút metanol és 5 ml tömény kénsav elegyét 2 óra hosszat forraljuk visszáfolyatás közben. A metanol feleslegét azután elpárologtatjuk, a maradékot 20& ml vízzel hígítjuk és a kapott oldatot 10%-os ammóniumiiidroxidol-65 dattal megWügosítjuk. A bázisos vizes réteget 3