159556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
17 Az egyesített 1. és 2. frakcióból petroléterrel 2,1 g l-(p-etoxibenzil)-5-metálH3-benzofuráiiecetsav-metilésztert kapunk, amely 70—71°-on olvad. A 7. és 8. frakciók egyesítéséből, éter és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 0,18 g 2-(p-etoxibenzil)-5-metil-2,3-dibidro-3-hidroxi-3J benzafuránecetsav-metilésztert kapunk, amely 81—82°-on olvad és amelyet itt „B" raoemátna'k nevezünk. Az ehhez tartozó „A" racemát az 5. és 6. frakciókból nyerhető ki színtelen olajszerű termék alakjában (infravörös színképe metilénkloridban: 3540 cm-1 OH, 1730 cm" 1 CO). d) 3,6 g 2-(p-ietoxibenzil)J5-metil-i3-benzofuráneoetsav-metilésztert 10 ml abszolút tetrahidrof uránban oldunk és az oldatot, keverés közben hozzácsepegtetjük 1,5 g lítiumalumíniurrinidrid 30 ml abszolút tetrahidroíuránnal készített szuszpenziójához, majd az elgyet 3 óra hosszat forraljuk visszafölyató hűtő alatt. A reakcióelegyet azután jéggel hűtjük és híg sósavat adunk hozzá, elbontás céljából. Ezután 10 ml félig telített káliupunátriumtartlarát-oldatot adunk hozzá, majd tömény vizes ammóniumhidroxidoldattal semlegesítjük az elegyet, a tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot vízzel hígítjuk és éterrel többször extraháljuk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, majd 20 g semleges alumíniumoxidon (Woelm, III aktivitású) keresztül szűrjük és éterrel eluálunk. A szűrletet és az eluátumot egyesítjük és bepároljuk; maradékként színtelen olaj alakjában 3,0 g 2-(p-etoxibenzil)-5-metil-3-benzofuránetanolt^ (az elméleti hozam 91%-a) kapunk. e) 3,0 g 2-(p-etoxibenzil)-5jmetil-3-benzofuránetanolt 10 ml abszolút piridinben oldunk és az oldatot —10° hőmérsékletre hűtjük. Ezután részletekben hozzáadunk 5,0 g p-toluolszulfokloridot, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet eközben ne emelkedjék —5° fölé. Az elegyet 0° hőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd jeges vízbe öntjük és a kivált olajszerű terméket elkülönítjük. A termék dörzsölés hatására egy idő múlva kristályosodni kezd; éter. és petroléter elegyéből történő átkristályosítás után 3,2 g p-toluolszulfonsav-2-M[2^p-etoxibenzil)-J5-metil-3-benzofuranil]-etilésztert (az elméleti hozam 71%-a) kapunk, amely 78—79°-on olvad. f) 2,3 g p-toluolszulfonsav-2n [2-(p-etoxibenzil)-5-metil-3-benzafuranil]-etilésztert 10 ml pirrolidinben 4 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyet vákuumban teljesen bepároljuk, a maradékhoz 20 ml benzolt adunk és még egyszer teljesen bepároljuk. A kapott maradékot víz és éter kétfázisú elegyével felvesszük, az éteres fázist elkülönítjük, vízzel többször mossuk, majd 5—5 ml n sósavoldattal háromszor extraháljuk. Az egyesített savas kivonatot tömény ammóniával 9 pH-18 értékre állítjuk és az ennek során olajszerű alakban kivált bázist éterrel kirázva extraháljuk. Az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk 5 és vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott nyers l-^-p^p-etoxibenzilJ-S-imetii-^-benzofuranilpetiV-pirrolidint éterben oldjuk és éteres sósavoldat csekély feleslegét adjuk hozzá. A levált hidroklorid dörzsölés hatására kristá-10 lyosodik. Aceton és éter elegyéből történő átkristályosítás után 1,6 g l-/2-[2-(p-etoxibenzil)-5^metil-3-benzoífuranil]-etil/^pirrölidlin-hidro-í kloridot (az elméleti hozam 80%-a) kapunk, 167—il69°-on olvadó színtelen kristályok alak-15 jában. 2. példa: 20 2,3 g p-toluolszulfonsav-2-p^(p-etoxibenz:il)-5--metil-3-benzofuranil]-etilésztert — amely az 1. a)—e) példában leírt módon állítottunk elő — 0,6 ml piperidin és 2,8 g káliumkarbonát hozzáadásával 20 ml butanonbán 24 óra hosszat for-25 ralunk keverés közben, visszafolyató hűtő alatt. Ezután a levált szervetlen sókat kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Maradékként nyers l-/2^[2-<p-etoxibenzil)-5-metil-34>enzofurahil]-etil/-piperidint kapunk, ezt éterben old-30 juk és éteres sósavoldat csekély. feleslegét adjuk hozzá. A kivált hidrokloridot elkülönítjük és acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 1,5 g l-/2-![2-{p~etoxibenzil)-5-metil-3-benzafu:ranil]-etil/^iperidin-hídrokloridot (az elméleti ho-„5 zam 73°/<ra) kapunk, amely 192—193°-on olvad. A fenti vegyület szokásos módon előállított metanol-éter elegyből átkristályosított hidrogén. oxalátja 214—2il5°-on bomlás közben olvad. A fent leírthoz hasonló módon 0,60 g nyers 5-metil-2-í(p-etoxibenzil)-3-foenzöfuraniletilbromidot 0,15 ml piperidinnel és 1,0 g káliumkarbonáttal reagáltatunk 5 ml butanonlban. Acetonból történő kristályosítás után 0,44 g 1-/Í2-|[I2--(p-etoxiibenzil)j5-metil-t3-benzöfuranil]-etil/- r -piperidin-thidrokloridot (az elméleti hozam 66%-a) kapunk, amely 192—di93°-on olvad. Ugyancsak a fent leírthoz hasonló módon állíthatunk elő 0,15 ml pirrolídm felhasználásá-50 val l-/2-([2-<p-etoxibenzil)-5-metil-3-benzofuranil]-etil/-^pirrolidin-hidrokloridot is; a 70°/<r os termelési hányaddal kapott termék 167— 169°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagaként felhasz-55 nálásra kerülő 5-metil-2-(p-etoxibenzil)-3Jbenzofuraniletilbromid az alábbi módon állítható elő: 0,56 g 5-metil-.2-i(p-etoxibenzU)-3-ibenzofuránetanolt (áz 1. példa d) bekezdése szerint elő-60 állítva) 1,0 ml abszolút piridinben oldunk, az oldatot —15° hőmérsékletre hűtjük és 0,15 ml tionilbromidot adunk hozzá. Ennek során csapadék képződése és a hőmérséklet —3°-ig való 65 emelkedéséé figyelhető meg. Az elegyét 0° hőV 9
