159556. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofurán-származékok előállítására
13 159556 14 A köhögés gyógykezelésére szopogatható tabletták vagy nem adagolt orális készítmény-alakok, mint pl. a szokásos segédanyagokkal készített kötíögés elleni szirupok vagy cseppek is készíthetők. 'Rektális alkalmazásra pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek az (I) általános képletű benzofuránszármazékot .vagy annak valamely alkalmas sóját egy semleges zsíralappal kombinálva tartalmazzák; készíthetők zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyagot polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris vagy esetleg intravénás beadásra ampullázott készítményeket állítunk elő, amelyek az (I) általános képletű benzofuránszármazék valamely vízben oldható sóját tartalmazzák előnyösen hatóanyagként, célszerűen 0,5:—5% koncentrációban, adott esetben sta'bilizálószerek és pufferanyagok hozzáadásával készített vizes oldatban. : A fentebb ismertetett gyógyszer-alakok elkészítési módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 10 g l-/2H[2-t(p-étoxi! benzil)-5^metil-3-beh-zofurantil]-etil/-pirrolidin-lhidrokloridot összekeverünk 30 g tejcukorral és 5 g nagydiszperzitású kovasávval, ezt a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A kapott granulátumot megszárítjuk, szitáljuk és gondosan összekeverjük 3,5 g burgonyakeményítővel, 3,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal. Az így kapott keverékből 1000 db, egyenkint 65 mg súlyú és 10 mg hatőanyagtartalmú tablettát sajtolunk. b) 1000gl-/2n[2-! (p-etoxibenzil)-5-metil-3-benzo-fUranil]-etil/-piperidin-hidrokloridot összekeverünk 550 g tejcukorral és 2912 g burgonyakeményítővel, ezt a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Megszárítás után 60 g burgónyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és .20 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot keverünk hozzá és ebből a keverékből 10 000 db, egyenkint 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tablettákat kívánt esetben osztóhoronynyal is elláthatjuk az adagolás pontosabb elosztásának lehetővé tételére. c) 10 g iÍ-/i2-t2-i(p-etoxibenzil)-5,6-dimetil-3-ben-zofuranil]-etil/-pirrolidin-hidrokloridhoz 15 g tejcukrot és 20 g keményítőt keverünk, a keveréket 5 g zselatin és 7,5 g glicerin desztillált vízzel készített oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. A granulátumot megszárítjuk, szűrjük, gondosan összekeverjük 3,5 g talkummal és 0,5 g magnéziumsztearáttal, majd ebből a keverékből 1000 drazsémagot sajtolunk, Ezeket a drazsémagokat egy 26,66 g kristályos répacukorból, 17,5 g talkumból, lg sellak'ból, 3,75 g arabmézgából, 1 g nagydiszperzitású kovasavból és 0,090 g szí^ nezékből készített tömény sziruppal bevonjuk 5 és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkinti súlya 115 mg, hatóanyagtartalma 10 mg. d) 500 g N,N-dietil-2-i(p-etoxibenzil)-5-metoxi^3-benzofuránetilamin-jhidrokloridból, 175,90 10 g tejcukorból és 10 g sztearinsav alkoholos oldatából a fent leírt módon granulátumot készítünk, ehhez szárítás után 56,60 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidot, 165 g talkumot, 20 g burgonyakeményítőt és 2,50 g magnézium-15 sztearátot keverünk, majd a keverékből 10 000 drazsémagot sajtolunk. Ezeket a drazsémagokat azután egy 502,i28 g kristályos répacukor, 6 g sellak, 10 g arabmézga, 0,22 g színezék és 1,5 g titándioxid felhasználásával készített tö-20 meny sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 145 mg, hatóanyagtartalma 50 mg. e) 1000 kapszulát 25 mg egyenkénti ható-25 anyagtartalommal olymódon állítunk elő, hogy 25 g l-/2-i[2-i(p-etoxibenzil)-5-klór-i3-benzoíu-ranil]-etil/-pirron-din-hidrokloridot összekeverünk 248 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesít-30 jük és erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III szitán) átnyomva szemcsésítjük. A granulátumhoz 10 g szárított kukoricakeményítőt és 15 g talkumot keverünk és ezt a keveréket egyenletesen elosztva 1000 35 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. f) Végbélkúp-massza készítése céljából 5 g 4-/í2-[:2H(p-izopropoxibenzil)-5-metil-3-benzo-40 furaml]-etll/-monfolin-thidrokloridot békeverünk 163,5 g Adeps solidus massza-alapanyagba és ebből 100 db, egyenként 50 mg hatóanyagtartalmú kúpot öntünk. g) 1 g l-/2^2-(p-etoxibenzil)-5-metil-3-benzo-45 furanil]-etil/-pirrolidin-4iidrokloridot és 0,-10 g aszkorbinsavat desztillált vízben oldunk és az oldatot 100 ml térfogatra hígítjuk. Az így kapott oldatot pl. 1 ml adagokban ampullákba töltjük; ily módon ampullánkint 10 mg ható-5Q anyagot tartalmazó készítményt kapunk. A megtöltött és lezárt ampullákat a szokásos módon sterilizáljuk. h) lg l-/2-i[2-(p-etoxilbenzil)-5-metil-3-!benzofuranil]-étil/pirrolidin-ihidrokloridot és 4,4 g 55 glicerint desztillált vízben. 200 ml térfogatra oldunk és az oldatot 2 ml adagokban 100 ampullába töltjük; ily módon ampullánkint 10 mg hatóanyagtartalmú készítményt kapunk. g. i) 0,5% hatóanyagtartalmú (súly/térfogatra számítva) szirup előállítása céljaiból 0,50 g N,N-dimetil-2-(p-etoxibenzil)-3-benzofuránetilamin-hidrokloridot és 0,1 g aroma-anyagot feloldunk 65 ml 96%-os etanolban. Másrészről 3 g cukrot 65 és 0,6 g szacharint 10 ml forró desztillált víz-7
