159554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrazolszármazékok előállítására
7 vizes diszperzióban tartalmazhatják, amelyet a szokásos oldásközvetítő- . és/vagy emulgálószerek és adott esetben stabilizálószerek hozzáadásával készíthetünk; felhasználhatók továbbá injekeió oldatok készítésére az (I) általános képletű tetrazolszármazékok gyógyszerészeti szempontból elfogadható, vízben oldódó sóinak vizes oldatai is, •További parenterális alkalmazási alakokként pl. a szokásos segédanyagokkal készített tinktúrák, lócióik és kenőcsök szolgálhatnak, amelyek perkutan alkalmazás céljaira jönnek tekintetbe. Az említett különféle alkalmazási alakok elkészítési módjait közelebbről az alábbi előírások szemléltetik. a) 250 g hatóanyagot, pl. 5-[o-(3-klór-o-toluidino)-benzil]-tetrazolt összekeverjük 550 g tejcukorral és 292 g burgonyakeményítővel, ezt a keveréket 8 g zselatin alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 60 g burgonyakeményítőt, 60 g talkumot, 10 g magnéziumsztearátot és 20 g nagydiszperzitású szilíciumdioxidot keverünk a granulátumhoz és ebből a keverékből 10 000 db egyenként 125 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tabletták az adagolás finomabb beállításának megkönnyítésére osztóhornyoikkal is elláthatók. b) 20 g hatóanyagot, pl. 5-[o-(3-klór-o-toluidino)-benzil]-terazolt alaposan összekeverünk 16 g kukoricakeményítővel és 6 g nagydiszperzitású szilíciumdioxiddal. Ezt a keveréket 2 g sztearinsav, 6 g etilcellulóz és 6 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával megnedvesítjük és egy az V. Svájci Gyógyszerkönyv előírása szerinti III finomságú szitán átnyomva szemcsésítjük. A granulátumot kb. 14* óra hosszat szárítjuk, majd egy III—Illa finomságú szitán átszitáljuk. Ezután 16 g kukoricakeményítőt, 16 g talkumot és 2 g magnéziumsztearátot keverünk hozzá és ezt a keveréket 1000 drazsémaggá sajtoljuk. A drazsémagokat egy 2 g Laeoa, 7,5 g arabmézga, 0,15 g színezék, 2 g nagydiszperzitású szilíciumdioxid, 25 g talkum és 53,35 g cukor felhasználásával készített tömény sziruppal bevonjuk és megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlya 180 mg, hatóanyagtartalma 20 mg. c) 25 g 5-[o-(3-klór-o-toluidino)j benzil]-tetrazolt 187 ml h nátriumhidroxidoldat és 500 ml kiforralt, pirogénmentes víz elegyében oldunk és az oldatot ugyanilyen vízzel 2000 ml térfogatra töltjük fel. Ezután szűrünk és a megszűrt oldatot 1000 db 2 ml-es ampullába töltjük és a lezárt ampullákat sterilizáljuk. Egyegy 2 ml-es ampulla hatóanyagként 25 mg tetrazolszármazékot tartalmaz nátriumsó alakjában. d) 50 g 5-[o-(3^klór-o-toluidino)-benzil]-4etrazolt alaposan1 összekeverünk 1950 g finomra #554 8 reszelt végbelkúp-alapmasszával (pl. kakaó vaj* val), niajd a keveréket megolvasztjuk. A keverés útján homogénen tartott olvadékból 1000 db, egyenként 2 g súlyú végbélkúpot öntünk. 5 Az így kapott végbélkúpok egyenkénti hatóanyagtartalma 50 mg. e) 60 g polioxietilénszorbitán-monosztearát, 30 g szorbitán-monosztearát, 150 g paraffinolaj és 120 g sztearilalkohol keverékét megol-10 vasztjuk, 50 g 5-[o-(3-klór-o-toluidino)-benzil]-tetrazolt .adunk az olvadékhoz és ezt az elegyet 590 ml, előzetesen 40° hőmérsékletre melegített vízben emulgeáljuk. A kapott emulziót szobahőmérsékletre való lehűlésig keverjük, 15 majd tubusokba töltjük. Az (I) általános képletű új tetrazolszármazékok előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, 20 hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. *° 1. példa. 1.1 5-[o-(a, a, a-trifluor-m-toluidino)-benzil]-tetrazol 30 13,9 g nátriumazidot és 11,1 g ammomumkloridot hozzáadunk 41,6 g a-ciano-N-(a, a, a-trifluor^m-tolil)-aceto-o-tolidid 350 ml dimetilformamiddal készített oldatához. A kapott szuszpenziót 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az elegyet 60° hőmérsékleten, 0,01 mm Hg-oszlop nyomáson bepároljuk. A maradékként kapott barna olajat 1500 ml hideg víz és 50 ml 2 n sósavoldat ele-40 gyével rázzuk. A vizes fázist dekantálással eltávolítjuk és a szerves fázist 1000 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 200 ml vízzel extraháljuk, elkülönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk és 11 mm Hg-oszlop nyomáson 45 bepároljuk szárazra; maradékként kapjuk a nyers NJ[OH(I5—tetrazolilmeti^-fenilj-a, a, a-trifluor-aceto-m-toluididet. A fenti nyers terméket 400 ml etanol és 70 ml 50 2 n nátriumhidroxidoldat elegyében oldjuk, az oldatot 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, ezután lehűtjük és 40° hőmérsékleten, 11 mm Hg-oszlop nyomáson bepároljuk szárazra. A maradékot 300 ml vízben oldjuk. 5g A vizes oldatot 100 ml ~éterrel extraháljuk, majd elkülönítjük és 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált olajat 300 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 300 ml 0,1 n káliumhidrogénkarbonát oldattal, majd 300 ml n káliumg0 hidrogénkarbonát oldattal, végül 100 ml 2 n nátriumkarbonát oldattal extraháljuk. A nátriumkarbonát oldattal készített kivonatot 2 n sósavoldattal megsavanyítjuE. A kivált olajat 200 ml éterben oldjuk, az éteres oldatot elkü-65 lönítjük, vízmentes magnéziumszulfáton szárít-4
