159473. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(rövidszénláncú) alkil-3-(rövidszénláncú) alkil-4-aril-3- vagy -4-ciklohexénkarbinol-származékok
159473 13 14 punk, amely %001 Hgmm nyomáson 145—150 C°-on forr. Elemzési eredmények C22H30 O4-re vonatkoztatva : számított: C •= 73,71% 5 H = 8,44%; talált: C = 74,23%; H = 8,54%. ÁÁf, 5,77; 8,60; 9,72; 11,70; 11,80; 13,16; 14,27 fi (tiszta) 21. példa: Borostyánkősavas di-[(2-metil-3-etil-4-fenil~3--cikloihexenil-1 )-metil] -észter Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti módon állítjuk elő szukcinilkloridot használva. A terméket timföld oszlopon kromatografáljuk, így sárga színű olajat kapunk. Elemzési eredmények: C36H/,6 04-re vonatkoztatva : számított: C = 79,66%; H = 8,54%; talált: C = 80,61%; H = 9,06%. AAmax (tiszta) 22. példa: 5,75; 8,60; 9,96; 10,13; 13,17; 14,27 u 10 15 20 25 30 10-Undeoénsavas (2-metil-3-etil-4-fenil-3--cikldhexenil-l)-metilészter Ezt a vegyületet a 2. példa szerinti módon 35 állítjuk elő undecenoilkloridot alkalmazva. Így színtelen olajat kapunk, amely 0,001 Hgmm nyomáson 175—180 C°-on forr. Elemzési eredmények C27H40 O2-re vonatkoztatva : 40 számított: C = 81,76%; H = 10,17%; talált: C = 81,68%; H = 10,23%. Mmax: 5,75; 8,52; 10,00; 11,00; 13,18; 14,27 ß 45 (tiszta) Amint az előzőekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek orálisan vagy parenterálisan adagolva szaporodásgátló hatással rendelkeznek, és ösztrogén 50 szerek. Az ösztrogén hatást az ösztradiol, mint standard ösztrogén hatásához viszonyítva mérjük. A vizsgálatot oly módon végezzük, hogy Wistarfajta nőstény patkányok petefészkét éteres érzéstelenítés mellett eltávolítjuk. Kb. egy héttel a műtét után az összes állatnak 2,—10 /ig 17/?-ösztradiolt adtunk szubkután injekció, majd a következő két napon hüvely kenőcs formájában. Azokat az állatokat, amelyek nem mutattak hüvely elszarusodást, egy hétig pihentetjük és újra kezeljük. Azokat a patkányokat, amelyek pozitíven reagáltak a kezdő injekcióra, egy hétig pihentetjük, majd a vizsgálandó anyagot szezám-olajjal készített injekció alakjában szubkután beadjuk az állatoknak. Az állatok hüvelyét naponta bekenjük, hogy megállapítsuk az ösztrogén reakció (hüvely elszarusodás) tartamát az egyes állatokon szembeállítva a kezdő injekcióval indukált hüvely szarusodással. Az I. táblázatban megadott eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek jelentős ösztrogén aktivitással rendelkeznek. A vegyületek parenterális szaporodásgátló tulajdonságait oly módon határoztuk meg, hogy Wistar-f ajta felnőtt, nőstény patkányoknak szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületeket egyetlen, szezámolajjal készített injekció alakjában. A kontroli-állatok csak szezámolajat kaptak. Egy-egy csoportba 20 állat tartozott. Mindkét csoportot hím patkányokkal zártuk össze 3 hím/5 nőstény arányban a kezelés kezdő napjától kezdve. A patkányokat hetente kétszer megvizsgáltuk, hogy a vemhesség jeleit mutatják-e. A vemhes állatokat elkülönítettük, és feljegyeztük az utódok számát és az állatok állapotát. Mindegyik csoport esetén, kiszámítottuk a gyógyszer adagolás iés a fogamzás közti átlagos időtartamot oly módon, hogy a vemhességre átlagosan 21 napot számítottunk. Az állatokat 90 napig tartottuk összezárva vagy addig, amíg a nőstények 80%-a vemhes lett, aszerint, hogy melyik következett be korábban. Az I. táblázatban megadtuk számos, a példákban megadott vegyület minimális adagját (mg/ /testsúly kg), amely a patkányok fogamzását meggátolta. A II. táblázat néhány vegyületnek a fogamzásra gyakorolt hatását mutatja különböző adagolás esetén. I. táblázat IV. általános képlet Példa R R' Farmakológiai aktivitás A , ösztrogén szaporodásgátló (hányszor) parenterálisan I IA II H —CH3 H —CH3 H —C5 H U 2.4 -2—5 mg 1/4 mg 7
