159468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
159468 8 képletű aminofenilacetsavak 'észtereit vagy amidj'ait hidirolázdkkal kezeljük, amelyek íz egyik enantiomorf módosulatot szelektíven elszappianosítják, míg a másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy az előzőkben leírt eljárás során optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületeket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontból megfelelő sóikat (fém-, ammónium- valamint saviaddíciós sók) a szokásos gyógyszerihordozŐ anyagokkal együtt felhasználhatjuk a humán-, ill. állatgyógyászatban. Hordozóanyagként parenterális, enterális vagy helyi alkalmazáshoz megfelelő szerves Vagy szervetlen anyagokát alkalmazhatunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnék reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényolajok, polietilénglJkolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumszteiairát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális felhasználási célokra előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy emulziókat állítunk elő. Enterális alkalmazásra tablettákat vagy drazsékat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetben sterilizált, vagy segédanyagdkíkial, mint konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózisnyomást befolyásoló sókkal, vagy pufferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A találmány szerint előállítható vegyületeket előnyösen adagolási egységenként 1—2000 mg-os dózisokban alkalmazunk. A találmányt az alálbbi példákban részletesen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk oltalmi köirét a példákra korlátoznánk. A példákban a hőmérsékletek C°-(ban értendők. A „szokásos feldolgozás" a következőket jelenti: a reakoióelegyet adott esetben sósav vagy nátronlúg hozzáadásiával a megadott pH-értékre állítjuk, etilaoetáttal vagy kloroformmal extraháljuk, niátriumszulíát fölött szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot desztilláljuk, vagy a megadott oldószerből kristályosítjuk. A fajlagos forgatóképesség minden esetben 1 g/100 ml koncentrációjú metanolos oldatban mert |ct]20D értékben van megadva. 1. példa: 11,7 g 3-Jamino-4^piperMino-(fenileoet'savat 25 ml víz és 5 ml tömény kénsav elegyáben oldunk, és 3,5 g NaN02 7 ml vízzel készített oldatával 3—6°-on diazotáljuk. A kapott oldatot 6,3 g CuS04 -5H 2 0, 2 g rézpor, 13 g KBr és 1,6 ml tömény sósav 100 ml vízzel képezett, előzetesen 3 órán át forralt, forrásban levő oldatához csepegtetjük, és keverés közben további 30 percen át forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet szokásos módon feldolgozzuk. (pH = 5—5,5.) 3-(hróm-4jpiperidino-ifienilecetsavat kapunk, op. 1(29—il30° (diizapropiléterből). Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 3--amino^fenilecetsiaviak diazotálása, és a diazóniumcsoport brórnra cserélése útján az alábbi vegyületeket: 5 3-ibróm-4-pirrolidino-fenileoetiSav, op. 9.2—93°, 3^bróm-4-pirirolidínoHG-metil-fenileaetsav, op. 11(2—.113°, 3-Jbrám-4^piperidino-a-metil-íenilecetsav, 10 op. 115—116°, 3-ibróm-4^piper;idinoHa-etil-fenileoetsav, op. 96°, 3-bróm-4j piperidino-a-| metil-naftil-l-ecetsav, op. 186—187°, 2,a-idimetil-3-bróim-4-pipeiridin'Onferalecetsav, IS op. 165—168°. 2. példa: 20 a) 23,4 g 3-am!Íno-4jpiperi'dino-fenilecetsavat 100 ml víz és. 45 g tömény sósav elegyében oldunk, és 7 g NáN02 15 ml vízzel képezett oldatával 3—6°-on diazotáljuk. A diazoniumsóoldatot CU2CI2 enyhén forrásban levő oldatához 25 adjuk vékony sugárban. (A Cu2 Cl 2 oldatot 20 g rézszulfátból és 20 g NaCl-ból 80 ml vízben S02 ^dal állítjuk elő). A beadagolás után az elegy hőmérsékletét további 30 percig 90—95°on tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet a 30 szokásos módon feldolgozzuk (pH = 5—5,5). 3--klár-4-piperMino^fenilecets'avat kapunk, op. 105—106° (diizopropilétenből). Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 3--"aminofenilecetsavak diazotálása, majd a diazó„g nium-csoport klórra cserélése útján az alábbd vegyületeket: 34dór-4-piperidino-a-^e1il-femlecetsav, op. 106—107°, 40 3-klór-4-piirrolidino-ia-metil-tfenileoetsav, op. 95—96°, 3-iklór-4-, piperi'dino^a,ö-dim'etil-ifenilecetsav, op. 115°, 3-iMór-4-<(4,4-'dimetil-ipiperidino)-ia-metil-fenilecetsav, op. 145°, 3^klór-4-(3-metil-ipiperidino)^a-metilHfenileoetsav, cáklohexilaiminlsó, op. 170—172°, 2-klár-3,!<x-idimetil-4-piperidino-ifenilecetsav, op. 137°, 2,.a-dimetil^3-klár-4-piperidi'no-.fenileeetsav, 50 op. 156-^157°, 3-klór-4-^piperidino-nafti'H-ecetsav, op. 166— 167°, 34dár-4-piperidino^Hmetil^naftil-lj ecet5av, 85 op. 173-174°. b) 53,5 g 3-Mór-4^iperidino-to-metil-fenilecetsavat és 18,2 g L-Jefedrint 200 ml éterben 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyunk. A kivált sót leszűrjük, etilaoetátból háromszor, majd aoetomból kétszer átkristályosítjuk, op. 125—126°, [ed2 °D = —26,8°. 6 g fenti módon előállított sót 150 ml metanol és 15Ö ml etanol elegyében oldunk. Az öles datot enyhén savas kationcserélőn vezetjük át 60 4
